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标题: Arrowhead启动ARO-HBV+核衣壳抑制剂+核苷联合用药Phase 2b临床试验 [打印本页]

作者: sir 时间: 2019-6-13 10:37 标题: Arrowhead启动ARO-HBV+核衣壳抑制剂+核苷联合用药Phase 2b临床试验

Title：研究JNJ-73763989和/或JNJ-56136379等不同组合方案治疗慢性乙型肝炎病毒感染的疗效和安全性的2b期多中心双盲主动对照随机研究。
总体入组人数：450人
联合用药疗程：48周

实验1：73763989强生（Johnson & Johnson中等剂量）+ - + Na 56136379
参与者将接收到中等剂量（强生，强生公司的存在73763989 -和- 56136379和核苷（酸）类似物（NA）处理（指恩替卡韦（ETV）和替诺福韦fumarate mg disoproxil（TDF），或替诺福韦alafenamide（TAF）达48周。
药物：强生- 73763989
强生- 73763989将直辖为中剂量（3 1和3），高剂量（臂（2），和低剂量（臂4）作为subcutaneous注射。

实验2：强生- 73763989（高剂量）+安慰剂+钠
参与者将接收到高剂量（Johnson & Johnson - 73763989存在与安慰剂对强生- 56136379和Na（指ETV或TDF，TAF）达48周。
药物：强生- 73763989
强生- 73763989将直辖为中剂量（3 1和3），高剂量（臂（2），和低剂量（臂4）作为subcutaneous注射。

实验3： 73763989：强生（中剂量）+安慰剂+钠
参与者将接收到中等剂量（Johnson & Johnson - 73763989存在与安慰剂对强生- 56136379和Na（指ETV或TDF，TAF）达48周。
药物：强生- 73763989
强生- 73763989将直辖为中剂量（3 1和3），高剂量（臂（2），和低剂量（臂4）作为subcutaneous注射。

实验4：强生- 73763989（低剂量）+安慰剂+钠
参与者将接收低剂量（Johnson & Johnson - 73763989存在与安慰剂对强生- 56136379和Na（指ETV或TDF，TAF）达48周。
药物：强生- 73763989

实验5：安慰剂+ +，Na 56136379强生。
参与者将接收安慰剂（Johnson & Johnson - 73763989和一固定剂量（Johnson & Johnson - 56136379存在与Na（指ETV或TDF，TAF）达48周。

实验臂（6）：安慰剂（控制）+安慰剂：参与者将接收到的73763989安慰剂-安慰剂，强生公司（Johnson & Johnson和56136379 -的存在与Na（指ETV或TDF，TAF）达48周。

主要结果指标：
第48周达到核苷类似物（NA）治疗完成标准的参与者百分比[时间范围：第48周]
将报告第48周达到NA治疗完成标准的参与者百分比。

次要结果指标：
作为安全性和耐受性衡量标准的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）参与者数量[时间范围：随访（最长150周）]
不良事件是指受试者服用试验产品时发生的任何不良医疗事件，不一定仅表明与相关试验产品有明确因果关系的事件。SAE是一种导致以下任何结果的不良事件，或因任何其他原因被认为具有重大意义的不良事件：死亡；初次或长期住院；危及生命的经历（死亡的直接风险）；持续或严重的残疾/丧失能力；先天性异常。

临床实验室检查异常、12导联心电图（ECG）和生命体征的受试者人数[时间范围：随访（最长150周）]
报告临床实验室检查异常、12导联心电图和生命体征的受试者人数。

完成所有研究干预后，HBsAg血清清除率的参与者百分比[时间范围：72周和96周]
在完成所有研究干预后，将报告乙肝表面抗原（HBsAg）血清清除率的参与者百分比。

完成所有研究干预后，HBV DNA低于（<）定量下限（LLOQ）的参与者百分比[时间范围：72周和96周]
在完成所有研究干预后，将报告乙肝病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）<LLOQ的参与者百分比。

随访期间符合NA治疗完成标准的参与者百分比[时间范围：最多96周]
随访期间符合NA治疗完成标准的参与者百分比将被报告。

随访期间任何时候完成NA治疗后HBsAg血清清除率[时间范围：最多150周]
将报告随访期间任何时候完成NA治疗后HBsAg血清清除率的参与者百分比。

随访期间需要钠再治疗的参与者百分比[时间范围：最多150周]
随访期间需要再治疗的参与者百分比将报告。

复发参与者的百分比[时间范围：最多150周]
将报告复发参与者的百分比。

考虑到单个和多个标记物（持续）减少、抑制和/或血清清除的参与者百分比[时间范围：96周之前]
将报告考虑单个和多个标记物（如乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎E抗原（HBeAg）、乙型肝炎DNA和丙氨酸转氨酶（ALT））的（持续）减少、抑制和/或血清清除的参与者百分比。

HBsAg血清转换参与者的百分比[时间范围：最多150周]
将报告HBsAg血清转化率的参与者百分比。

HBeAg血清转换参与者的百分比[时间范围：最多150周]
将报告HBeAg血清转换参与者的百分比。

HBsAg水平与基线相比的变化[时间框架：基线到随访（到第150周）]
将确定HBsAg水平与基线的变化。

HBEAG水平与基线相比的变化[时间范围：基线到随访（最多150周）]
将确定与基线相比，HBeAg水平的变化。

HBV DNA水平与基线相比的变化[时间范围：基线到随访（150周）]
将测定HBV DNA水平相对于基线的变化。

实现HBsAg血清清除的时间[时间范围：最多96周]
将确定实现HBsAg血清清除的时间。

实现HBeAg血清清除的时间[时间范围：最多96周]
将确定实现HBeAg血清清除的时间。

从基线开始，HBsAg降低<100 IU/ml或>1 log10 IU/ml的参与者百分比[时间范围：基线到第150周]
将评估HBsAg从基线水平降低低于（小于）100国际单位/毫升（IU/ml）或高于（大于）1 log10 IU/ml的参与者百分比。

具有HBeAg水平的HBeAg阳性参与者的百分比[时间范围：基线至第150周]
将报告具有HBeAg水平的HBeAg阳性参与者的百分比。

ALT降低和正常化的参与者百分比[时间范围：随访（最长150周）]
丙氨酸转氨酶（ALT）降低和正常化的参与者百分比将报告。

病毒学突破的参与者百分比[时间范围：最多48周]
使用virolog的参与者百分比

作者: newchinabok 时间: 2019-6-13 10:49

没有免疫药，都是瞎胡闹

作者: 天上飞鱼 时间: 2019-6-13 11:42

强生这骚操作，竟然联合核衣壳，没想到啊，为啥不增加一个免疫药物对照组呢，这样效率最高吧

作者: 乙肝人1949 时间: 2019-6-13 11:43

3年没有了(150周)

作者: newchinabok 时间: 2019-6-13 12:09

乙肝人1949 发表于 2019-6-13 11:43
3年没有了(150周)

莫焦虑，慢慢等

作者: 平凡之路123 时间: 2019-6-13 12:33

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应该会有中期数据。

作者: sir 时间: 2019-6-13 12:41

ARO-HBV的临床试验为什么没有加免疫调节剂？目前临床试验中可以有效降低HBSAG的免疫药物只有干扰素、SB9200，TLR7、TLR8目前的临床试验中不能有效降低HBSAG，TLR8二期临床的结果怎样还不知道。spring bank公司正在研发自己的RNAi药物，SB9200目前看来没有太大希望和arrowhead合作。干扰素副作用较大，如果联合ARO-HBV与核苷，安全性也可能是一个问题，按道理来说后面可能会有联合干扰素的队列，RNAi + Capsid Inhibitor + PegIFN的方案在动物实验中疗效确实优于RNAi + Capsid Inhibitor + NA，但无干扰素的方案安全性好很多，Capsid Inhibitor + NA 48周可以实现DNA、RNA低于检测线，RNAi 48周可能实现部分HBSAG 低于检测线（ARC-520 治疗1年有部分实现HBSAG 低于检测线，ARO-HBV效果会好很多），这样的话RNAi + Capsid Inhibitor + NA 48周方案预期的结果就是：1、部分患者DNA、RNA 、HBSAG 低于检测线（功能性治愈），2、部分患者DNA、RNA 低于检测线但HBSAG低水平（部分功能性治愈），停药后不复发 3、小部分患者疗效不好停药后复发。这样的话可以实现大部分患者功能性治愈或者部分功能性治愈（安全停药），相对于目前的治疗效果来说已经是很大的突破，上市因该没问题

作者: 天上飞鱼 时间: 2019-6-13 13:33

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问题的关键在于：在没有免疫药物的方案中，将表抗、DNA、rna降低到检测线以下，免疫系统能否自动激活，如果不能自动激活，停药后很可能会出现反弹。

作者: sir 时间: 2019-6-13 14:04

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DNA、RNA 、HBSAG 低于检测线，未出现HBSAG抗体，停药后是否反弹？ARC-520治疗1年，停药50周，3例患者停药50周后HBSAG未反弹，DNA、RNA 持续阴性，但样本比较少。按照ABI-H0731的研究结果，cccDNA更新周期是几个月而不是几年或者10年以上，RNA是cccDNA转录的直接产物，RNA持续阴性代表cccDNA转录的沉默，而Capsid Inhibitor可以实现RNA持续阴性，如果Capsid Inhibitor长期使用确实可以耗竭cccDNA，那么可以肯定停药后不会复发，但目前还没有Capsid Inhibitor长期治疗的临床数据。免疫药物目前比较有希望的还是SB9200，明年开始三期临床，效果应该优于干扰素，只要能够批准上市，后面药物各种组合都有可能，HIV药物的研发也是这样，作用于几个靶点的药物并不是非常多，但组合起来可以有几十种

作者: 齐欢畅 时间: 2019-6-13 19:25

sir 发表于 2019-6-13 12:41
ARO-HBV的临床试验为什么没有加免疫调节剂？目前临床试验中可以有效降低HBSAG的免疫药物只有干扰素、SB9200 ...

作者: 齐欢畅 时间: 2019-6-13 19:26

其实药物组合还有很多，我倒是看好箭头加干扰素加taf的策略

作者: fuke 时间: 2019-6-13 20:27

不看好联合核衣壳。估计跟1467一个结果。加一组干扰素多好。估计也是考虑干扰素副作用问题，应该是防止520的事情。还是比较保守。

作者: 平凡之路123 时间: 2019-6-13 21:20

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感觉这位战友对新药了解很多，依你看，这是离咱们最近的解药了吧？

作者: fuke 时间: 2019-6-13 21:21

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最近的应该是核衣壳吧。

作者: sir 时间: 2019-6-13 21:21

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效果应该会比ARB-1467要好，ARB-1467联合干扰素临床试验失败的主要问题就是ARB-1467降低HBSAG的效果达不到预定目标（HBSAG降低1log以上，而且HBSAG低于1000，不是非常确定是不是这个目标），6名患者只有2名HBSAG降低到预定目标，然后就只有这2名患者可以开始联合干扰素，结果如何没有公布。ARO-HBV三个月可以实现HBsAg<100的比例是88%，两者降低HBSAG的效果差别比较大，核衣壳长期效果如何目前还不知道，如果核衣壳确实可以沉默cccDNA的转录，那么联合核衣壳就会有非常好的效果。ARO-HBV+JNJ-56136379+NA的方案除了不用担心干扰素安全性的问题，还有一个方面就是ARO-HBV、JNJ-56136379是强生在HBV领域的主力产品，二者今年都完成了Phase 2a的临床试验，从利益角度考虑肯定也是优先考虑联合JNJ-56136379，如果效果很好那就可以上市了，如果效果不行那再考虑别的方案

作者: sir 时间: 2019-6-13 21:36

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最近的可能是核衣壳，JNJ-56136379今年完成phase 2a，ABI-H0731也是今年完成phase 2a，GLS4 已经完成phase 2a，GLS4去年已经启动入组400人的phase 2b，如果说哪个药最先在国内上市的话可能就是GLS4（盐酸莫非赛定），但东阳光这个公司感觉有些不靠谱，而且莫非赛定跟JNJ-56136379、ABI-H0731比起来，疗效安全性都要差一截，当然如果能够早日上市的话也多一种选择

作者: 齐欢畅 时间: 2019-6-13 21:42

感觉越来越近

作者: StephenW 时间: 2019-6-13 22:02

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核衣壳药物本身无法治愈HBV, 可以用来降低hbvdna, 就像ETV / TAF一样.但长期使用的安全性和有效性未知. 长期使用后的耐药性非常有可能.

ARO-HBV+核衣壳抑制剂+核苷联合用药Phase2b 的目的是非常保守: 52 周单药ARO-HBV, 52 周单药核衣壳抑制剂的的安全性和有效性.

作者: sir 时间: 2019-6-13 22:36

本帖最后由 sir 于 2019-6-13 22:43 编辑

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疗效问题：核衣壳药物的疗效其实可能优于ETV / TAF，ETV治疗7年，DNA基本低于检测线，但大多数患者HBV RNA阳性，核衣壳治疗半年大多数患者HBV RNA低于检测线，说明比核衣壳与ETV / TAF相比降低RNA的效果非常好，同时核衣壳也可以阻断RNA对cccDNA池的补充，这是一个优势，核苷经治人群HBV RNA阳性患者停核苷基本要复发，HBV RNA阴性患者停核苷后复发比例很低，可以推测核衣壳治疗后实现HBV RNA持续阴性，停药后可能大多数不会复发，因此不用终身用药，如果可以实现的话算是很大的进步，不过目前还是未知数。安全性问题：核衣壳药物大多数经过肝脏代谢，是否有肝脏毒性？24周没有发现长期未知，核衣壳不会像核苷一样抑制人的线粒体DNA复制，因此可能不会有核苷的肾毒性、CK升高等问题，会不会有其他未知的副作用目前还不清楚。
耐药性问题：单用可能耐药风险高，联合用药耐药风险应该比较低

作者: StephenW 时间: 2019-6-13 23:54

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"核衣壳治疗半年大多数患者HBV RNA低于检测线" - 这是对的, 类型2核衣壳药物增加空(empty)衣壳的形成, 空(empty)衣壳不包含pgrna, 因此当释放到血液中时, HBV RNA(hbv pgrna)大大减少了.
血液中的hbv rna 是hbv pgrna. 因此在使用类型2核衣壳药物时, 血液中的HBV RNA不能反映cccDNA载量.就像使用NA时一样, 血液中的HBV DNA不能反映cccDNA载量.

不使用任何药物治疗时, 大多数衣壳包含hbvdna，但有些衣壳包含hbv pgrna. 因此血液中的
hbvdna 或者 hbv rna（pgrna）反映cccDNA载量.

"核苷一样抑制人的线粒体DNA复制" - 核苷抑制逆转录, RNA->DNA, 不是DNA->DNA. TDF的肾毒性是因为替诺福韦在肾近端肾小管细胞(kidney proximal tubular cells)中积聚.

GLS4是类型1核衣壳药物, 非常相似Bayer 41-4109, 副作用未知.

作者: yyjj777 时间: 2019-6-14 10:09

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这篇文章的英文原版在哪里？

作者: 齐欢畅 时间: 2019-6-15 12:28

rnai+干扰素，现在最值得尝试。

作者: newchinabok 时间: 2019-6-15 13:22

齐欢畅发表于 2019-6-15 12:28
rnai+干扰素，现在最值得尝试。

abus试了，不成功

作者: StephenW 时间: 2019-6-15 14:00

回复 yyjj777 的帖子

A Study of Different Combination Regimens Including JNJ-73763989 and/or JNJ-56136379 for the Treatment of Chronic Hepatitis B Virus Infection (REEF-1)

https://clinicaltrials.gov/ct2/s ... 73763989&rank=1

作者: 齐欢畅 时间: 2019-6-15 14:10

newchinabok 发表于 2019-6-15 13:22
abus试了，不成功

不能同时用，应该先用干扰素，过一段时间再用rnai

作者: newchinabok 时间: 2019-6-15 15:54

齐欢畅发表于 2019-6-15 14:10
不能同时用，应该先用干扰素，过一段时间再用rnai

不错

作者: 齐欢畅 时间: 2019-6-15 15:58

newchinabok 发表于 2019-6-15 15:54
不错

所以他们的试验方法有问题，我认为

作者: fuke 时间: 2019-6-15 16:23

abus联合干扰素并没有失败，他们在联合干扰素之前就已经放弃了1467。最终还是有符合条件的联合干扰素入组了。后续应该会有报道出来。

作者: 齐欢畅 时间: 2019-6-15 18:13

fuke 发表于 2019-6-15 16:23
abus联合干扰素并没有失败，他们在联合干扰素之前就已经放弃了1467。最终还是有符合条件的联合干扰素入组了 ...

怎么样的方案？如果先用rnai，再用干扰素那就没戏了

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