Arrowhead启动ARO-HBV+核衣壳抑制剂+核苷联合用药Phase 2b临床试验

齐欢畅

其实药物组合还有很多，我倒是看好箭头加干扰素加taf的策略

fuke

不看好联合核衣壳。估计跟1467一个结果。加一组干扰素多好。估计也是考虑干扰素副作用问题，应该是防止520的事情。还是比较保守。

平凡之路123

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感觉这位战友对新药了解很多，依你看，这是离咱们最近的解药了吧？

fuke

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最近的应该是核衣壳吧。

sir

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效果应该会比ARB-1467要好，ARB-1467联合干扰素临床试验失败的主要问题就是ARB-1467降低HBSAG的效果达不到预定目标（HBSAG降低1log以上，而且HBSAG低于1000，不是非常确定是不是这个目标），6名患者只有2名HBSAG降低到预定目标，然后就只有这2名患者可以开始联合干扰素，结果如何没有公布。ARO-HBV三个月可以实现HBsAg<100的比例是88%，两者降低HBSAG的效果差别比较大，核衣壳长期效果如何目前还不知道，如果核衣壳确实可以沉默cccDNA的转录，那么联合核衣壳就会有非常好的效果。ARO-HBV+JNJ-56136379+NA的方案除了不用担心干扰素安全性的问题，还有一个方面就是ARO-HBV、JNJ-56136379是强生在HBV领域的主力产品，二者今年都完成了Phase 2a的临床试验，从利益角度考虑肯定也是优先考虑联合JNJ-56136379，如果效果很好那就可以上市了，如果效果不行那再考虑别的方案

sir

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最近的可能是核衣壳，JNJ-56136379今年完成phase 2a，ABI-H0731也是今年完成phase 2a，GLS4 已经完成phase 2a，GLS4去年已经启动入组400人的phase 2b，如果说哪个药最先在国内上市的话可能就是GLS4（盐酸莫非赛定），但东阳光这个公司感觉有些不靠谱，而且莫非赛定跟JNJ-56136379、ABI-H0731比起来，疗效安全性都要差一截，当然如果能够早日上市的话也多一种选择

齐欢畅

感觉越来越近

StephenW

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核衣壳药物本身无法治愈HBV, 可以用来降低hbvdna, 就像ETV / TAF一样.但长期使用的安全性和有效性未知. 长期使用后的耐药性非常有可能.

ARO-HBV+核衣壳抑制剂+核苷联合用药Phase2b 的目的是非常保守: 52 周单药ARO-HBV, 52 周单药核衣壳抑制剂的的安全性和有效性.

sir

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疗效问题：核衣壳药物的疗效其实可能优于ETV / TAF，ETV治疗7年，DNA基本低于检测线，但大多数患者HBV RNA阳性，核衣壳治疗半年大多数患者HBV RNA低于检测线，说明比核衣壳与ETV / TAF相比降低RNA的效果非常好，同时核衣壳也可以阻断RNA对cccDNA池的补充，这是一个优势，核苷经治人群HBV RNA阳性患者停核苷基本要复发，HBV RNA阴性患者停核苷后复发比例很低，可以推测核衣壳治疗后实现HBV RNA持续阴性，停药后可能大多数不会复发，因此不用终身用药，如果可以实现的话算是很大的进步，不过目前还是未知数。安全性问题：核衣壳药物大多数经过肝脏代谢，是否有肝脏毒性？24周没有发现长期未知，核衣壳不会像核苷一样抑制人的线粒体DNA复制，因此可能不会有核苷的肾毒性、CK升高等问题，会不会有其他未知的副作用目前还不清楚。
耐药性问题：单用可能耐药风险高，联合用药耐药风险应该比较低

StephenW

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"核衣壳治疗半年大多数患者HBV RNA低于检测线" - 这是对的, 类型2核衣壳药物增加空(empty)衣壳的形成, 空(empty)衣壳不包含pgrna, 因此当释放到血液中时, HBV RNA(hbv pgrna)大大减少了.
血液中的hbv rna 是hbv pgrna. 因此在使用类型2核衣壳药物时, 血液中的HBV RNA不能反映cccDNA载量.就像使用NA时一样, 血液中的HBV DNA不能反映cccDNA载量.

不使用任何药物治疗时, 大多数衣壳包含hbvdna，但有些衣壳包含hbv pgrna. 因此血液中的
hbvdna 或者 hbv rna（pgrna）反映cccDNA载量.

"核苷一样抑制人的线粒体DNA复制" - 核苷抑制逆转录, RNA->DNA, 不是DNA->DNA. TDF的肾毒性是因为替诺福韦在肾近端肾小管细胞(kidney proximal tubular cells)中积聚.

GLS4是类型1核衣壳药物, 非常相似Bayer 41-4109, 副作用未知.