展望2019年乙肝治疗前景（更新）

齐欢畅

欢畅才疏学浅，只能做点搜集信息的工作，希望大家谅解。

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乙肝在研新药有重大进展，近几年就能够买到
2018-01-24 09:45:02    新浪看点    作者： 理想人生8140    我有话说
全球大约有2.57亿乙肝（HBV）患者，近50%集中在11个国家，包括中国。与庞大和日益增长的乙肝疾病负担相对应的是，目前批准的乙肝法标准治疗方案（standard of care，SOC）仅限于核苷或核苷类似物（抑制病毒聚合酶），还有注射干扰素α（刺激免疫系统对感染的反应）。这些标准疗法只能抑制病毒而无法治愈，导致患者需要长期服药，可能面临重大副作用。因此急需创新的乙肝疗法，使患者的生活质量尽早得到改善。今年的7月28日 “世界肝炎日”，我们为大家送上目前乙肝新药的研发管线盘点，数据显示，一些HBV单药疗法的早期结果证实具有组合治疗的潜力。但是，需要多少组合，哪些成分可以真正消除标准疗法之后的乙肝病毒残留，科学家仍在探索当中。本文是一篇更加详细的乙肝在研新药的进展盘点，分析了全球几大主要从事乙肝药物研究的公司Arbutus，强生（Johnson & Johnson），Replico和AssemblyBiosciences的研发管线和策略。令人期待的是，接下来的18个月内，这几家公司即将公布有潜力的单药疗法数据，我们有望看到单个作用机制（MOA）添加到标准疗法的试验数据出炉。同时，这些不同机制的新药可能会对更复杂的组合疗法（鸡尾酒疗法）做出贡献。让我们共同期待人类能早日在这一疾病领域取得新的突破。抗乙肝病毒药物的作用机制HBV病毒由核心蛋白组成的衣壳（capsid）组成，其容纳松弛的病毒DNA（relaxed viral DNA）。一旦病毒进入肝细胞，衣壳蛋白将病毒导向宿主细胞核。衣壳驱除松弛的病毒DNA，宿主细胞的酶将其转化为cccDNA（病毒DNA的活性形式，可以转录）。转录的病毒mRNA进入细胞质转化为病毒蛋白，包括衣壳蛋白（HBcAg），HBsAg和HBV逆转录酶。HBsAg从感染的细胞中大量分泌，导致使宿主的免疫系统崩溃。

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▲HBV病毒结构（图片来源：Antimicrobe.org）核苷类似物由siRNA（silencing RNA）组成，能够直接干扰和摧毁病毒RNA，从而起到治疗的效果。SOC核苷类似物，如Gilead Sciences的Viread（替诺福韦），能减少血液中乙肝病毒的DNA，但不能根除循环DNA（cccDNA）在肝细胞中的储备；也不会对抗HBV表面抗原（HBsAg）引起的全身系统性免疫抑制。因此，一旦治疗停止或中断，病毒又会重新爆发。

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▲现有乙肝抗病毒疗法的缺陷是HBV表面抗原（HBsAg）仍持续存在体内，引起全身系统性免疫抑制（图片来源：Replicor官网）因此，治愈乙肝需要同时从4个方面着手：抑制HBV病毒复制；抑制HBV表面抗原分泌到患者的血液中从而下调机体免疫响应；同时也需要重新唤醒/激活宿主的免疫反应，使T细胞和B细胞可以识别受感染的肝细胞；形成抑制和消除cccDNA。Arbutus：全面进攻 Arbutus公司CSO Michael Sofia博士曾任丙肝公司Pharmasset公司的高级副总裁，该公司在2012年被Gilead以110亿美元收购。他发现并领导了Sovaldi(sofosbuvir)的药物开发，该药2013年一经上市，彻底改变了丙肝的治疗历史。（详细阅读："公共卫生最重要成就之一"是怎么诞生的？）

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▲Michael Sofia博士为重磅丙肝药物Sovaldi的开发做出主要贡献（图片来源：iupac.org）现在，Arbutus正在应用成功开发丙肝病毒治疗方法相同的创新思维，开发治愈乙肝的创新疗法。Arbutus已经建立了全面的研发管线，涵盖治疗乙肝病毒的四个机制，包括抗HBV病毒复制，免疫再激活和消除cccDNA。ARB-1467是Arbutus进展最快的在研药物，这是一种脂质纳米颗粒（LNP）配制的RNAi疗法，目标是三种HBV病毒基因组的保守区域。早期数据证实它可以抑制HBsAg水平。在欧洲的肝脏研究协会（European Association for the Study of the Liver， EASL）四月份的会议上，Arbutus公布了ARB-1467在2a期剂量递增试验中的18名患者的数据。13名患者的HBsAg减少0.5 log以上，其中6人减少1 log以上。该公司正在评估ARB-1467的第四组患者队列，以每两周一次的给药方式，维持一年。

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▲Arbutus建立了治疗乙肝病毒作用机制的全面研发管线（图片来源：Arbutus官网）AB-423是一种衣壳抑制剂（capsid inhibitor 1.0），正在临床1期试验，2期临床试验预计将于本年开始。去年11月，Arbutus公司在美国肝脏研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases , AASLD）会议上提交的临床前资料显示，AB-423在体外抑制了病毒外壳形成HBV RNA，以及将RNA转化为cccDNA的能力。如果病毒装配了不正确的外壳，就可以延缓病毒复制。AB-506 （capsid inhibitor 2.0 ）设计为比AB-423具有更好的药效和药代动力学的衣壳抑制剂，有望今年进入临床。AB-452是小分子RNA去稳定剂（destabilizer），计划明年进入临床试验。该分子已经在临床前试验显示出减少HBV蛋白（包括HBsAg）的作用。这是一个小分子，但它可以像RNAi一样阻止病毒产生蛋白质。Arbutus公司尚未决定是否将AB-452用于代替或补充siRNA疗法。Arbutus也在测试多种方法来刺激免疫反应。12月，该公司宣布与Spring Bank制药公司合作，进行AB-423和SB 9200组合的临床前研究，SB 9200是靶向RIG-I（DDX58）和NOD2（CARD15）的小分子核酸混合物。SB 9200能增加RIG-I激活。活化的RIG-I与病毒逆转录酶结合，阻止它与病毒RNA接合以转录DNA。另外，RIG-I和 NOD2激活后触发先天免疫反应和，随后释放干扰素。Arbutus的内部研究管线还包括检查点抑制剂，以及直接靶向cccDNA的项目。Arbutus今年开始了ARB-1467与核苷类似物和干扰素组合疗法的2期临床试验，目标是12个月的治疗后患者的HBV DNA和表面抗原达到检测不出的水平。如果AB-423的2期结果是阳性，Arbutus还将开启ARB-1467加上AB-423的全新组合疗法。2期AB-423单药临床试验将于下个季度开始。明年，我们将可以看到这些试验的效果。Michael Sofia博士认为：“我们接下来四到五年里可能会看到能提高治愈率，减少治疗持续时间，对患者产生重大影响的乙肝新药。”强生：合作开发

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强生通过内部研发和外部合作建立HBV研发管线。目前有两种化合物在临床前试验，另一种在1期临床。2015年，强生收购Novira Therapeutics公司获得临床1期的衣壳组装调节剂（capsid assembly modulator，CAM）NVR 3-778。强生也有一个内部研发的CAM新药JNJ-56136379 （JNJ-379）处于1期临床。去年11月份的AASLD会议，强生公布了JNJ-379的安全性和耐受性数据，显示不良事件轻度至中度。同时体外实验也显示JNJ-379减少了HBV RNA水平。强生认为，HBV RNA是cccDNA的模板，这是使MOA功能治愈的重要组成部分。同时表示，JNJ-379是两种衣壳抑制剂中更有效的。

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▲强生的乙肝在研新药衣壳组装调节剂JNJ-379的作用机制（图片来源：AASLD）强生与Arcturus Therapeutics公司在2015年共同开发临床前siRNA项目Lunar-HBV。在小鼠实验中，Lunar-HBV的单次注射导致了HBsAg减少1.7 log，HBV DNA减少1.2 log。该产品含有三个解锁的核小体单体剂（UNA）寡聚体，靶向所有HBV转录物并覆盖所有已知的HBV序列。强生计划明年初将其推进临床。在免疫刺激方面，强生正在开发TLR7激动剂（2016年从Sino公司获得许可）触发对抗病毒核酸的免疫激活反应。强生表示，这种化合物刺激了肝脏中的干扰素释放，可以缓解T细胞衰竭，但不会产生干扰素全身给药相关的副作用。这些副作用，包括流感样症状，使得干扰素难以作为长期的乙肝治疗方式。强生公司计划在AASLD公布临床前数据，并计划在今年开始1期临床。强生公司还有一个早期临床前疫苗项目，将HBV DNA质粒通过皮肤电穿孔给药。它将质粒送到皮肤细胞中，然后皮肤细胞开始释放HBV抗原并激活T细胞和其他免疫细胞来引导HBV反应。Replicor和Assembly ：少即是多Replicor和Assembly Biosciences公司都认为，鸡尾酒疗法可以包括更少的成分。

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Replicor认为，由于核苷类似物已经减少了HBV DNA，治愈乙肝的关键在于HBsAg阻断和使用干扰素提供免疫增强。Replicator的REP 2139-Ca干扰亚病毒颗粒的形成并阻止HBsAg从细胞中释放。该化合物是治疗慢性肝炎的新型治疗剂核酸聚合物（NUCLEIC ACID-BASED POLYMERS，NAP），具有广谱抗病毒活性。它含有硫代磷酸酯键的核酸聚合物，作用类似于寡核苷酸;然而它不是序列依赖性的，使其不产生耐药性。

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▲Replicor的乙肝在研新药核酸聚合物（NAP）的作用机制（图片来源：Replicor官网）4月份在EASL会议公布的2期临床数据显示，在接受治疗的30例患者中，REP 2139加Viread和干扰素治疗12周，29名患者达到血清HBsAg降低1 log以上。14例患者完全检测不到HBsAg。Replicator预计在今年10月份的AASLD会议上报告后续数据，评估患者停药后是否能够维持这些降低。Assembly Biosciences公司认为靶向衣壳蛋白（capsid）与SOC相结合可能已经足够，因为衣壳蛋白在HBV生命周期中非常普遍。ABI-H0731是一个核心蛋白组装调节剂（CAM），正在进行慢性乙肝的1b/2期临床。该公司的假设是，该分子可能会破坏病毒足够长的时间，以使宿主产生自身免疫应答，类似于HCV中的成功机制。

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▲Assembly的乙肝产品线主要包括衣壳组装调节剂CAM（图片来源：Assembly官网）Assembly的CMO Uri Lopatin博士提到，20世纪20年代中期，研究HCV的公司都不愿放弃干扰素，因为该领域普遍认为免疫系统需要被刺激，不通过免疫方法永远无法治愈丙肝。但事实证明，当正确的小分子能够到达肝脏，并将病毒破裂得足够久，病毒就可以完全清除。 “现在我们在HBV中看到完全相同的争论。”Assembly公司希望在10月份的AASLD会议上披露ABI-H0731的大量最新数据。

目前，乙肝治疗和拿药必定需要一大笔费用，也是许多乙肝患者的心头病，因此，为了让更多人看得起病，及时排查肝脏疾病，目前四川已经有相关慢性肝病补助政策可以申请，72.8元六项检查（包括：乙肝两对半、乙肝病毒dna、肝功能、丙肝抗体、彩超以及甲胎蛋白），并且符合要求的患者，每年可申请7200元的补助费用，包括：乙肝、丙肝、脂肪肝、肝硬化和肝癌等患者，目前补助政策在四川实施，详情可通过：18040303257（发送短信：姓名+病种+地区），了解申请！

最后，我们祝愿这些在研乙肝新药在临床试验中能取得积极成果，早日上市，帮助人类攻克乙肝这个顽疾！

齐欢畅

Morphothiadine Mesylate (甲磺酸莫非赛定)

甲磺酸莫非赛定处于临床二/三期，用于治疗HBV感染。

2011年4月，东阳光新药研发有限公司联合广东华南新药创制中心向CFDA提交临床试验申请，2011年12月14日获得临床一期批件，2014年10月24日获得临床二、三期批件。

sky8989

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前景美好，继续等待

齐欢畅

sky8989 发表于 2018-9-16 08:00
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前景美好，继续等待

积极等待，有空多搜集信息，多努力赚钱，有钱了出国治疗。

齐欢畅

值得关注药物或公司
箭头 arohbv
rep公司
Arbutus
强生公司
Assembly
吉利德基因编辑
来恩公司 tcr细胞免疫

齐欢畅

Assembly的CMO Uri Lopatin博士提到，20世纪20年代中期，研究HCV的公司都不愿放弃干扰素，因为该领域普遍认为免疫系统需要被刺激，不通过免疫方法永远无法治愈丙肝。但事实证明，当正确的小分子能够到达肝脏，并将病毒破裂得足够久，病毒就可以完全清除。 “现在我们在HBV中看到完全相同的争论

齐欢畅

齐欢畅 发表于 2018-9-16 10:25
Assembly的CMO Uri Lopatin博士提到，20世纪20年代中期，研究HCV的公司都不愿放弃干扰素，因为该领域普遍认 ...

激活免疫是一个好方法，但是如果病毒能够长期抑制，大量减少，清除病毒还是有希望的，一方面病毒可以被耗尽，另一方面，人体的免疫系统还是或多或少，或迟或早的可以消灭残余病毒，毕竟乙肝是一个自限性疾病。

齐欢畅

2018年全球制药企业TOP10排名出炉

手机中国网
百家号04-0123:52
知名医药咨询公司Igeahub近日发布《2018年全球制药企业TOP10》。Igeahub指出，当前药品市场已经高度成熟和稳固，在2017年，全球医药市场市值约为11100亿美元，预计这一数字到2020年底将达到14300亿美元。在2017年，北美、亚太、西欧各区医药市场在全球医药市场中的份额分别为37%、22%、20%。
Igeahub指出，在2017年，全球排名前10位制药公司的销售总额为4372.57亿美元，占到了全球市场份额的40%；全球排名前15位制药公司的销售额总额为5686.17亿美元，占到了全球市场份额的51%。
本次榜单的排序模型纳入了7个标准，包括年度制药总收入、年度制药收入增长、总研发费用、总支出、总收入、TOP3产品收入以及员工平均收入；其中，前2个标准是重点标准。根据上述选定的各项标准分别制定一份得分表，然后在各项得分基础上加权统计出每个公司的最终得分，进行排序。其中，年度制药总收入权重最高（45%），TOP3产品收入权重最低（5%）。得分统计代表了每家公司的制药财务健康和产品组合的多样性。相关数据来源于SEC文件、公司网站和年度报告。
2018年榜单排名如下所示：

1罗 氏
罗氏是一家以研发为重点的医疗保健公司，开发、生产和提供创新的疗法以及诊断仪器和检测。罗氏的医药产品涵盖肿瘤学、糖尿病、眼科、神经科学、免疫学、传染病等领域。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括：MabThera/Rituxan、Herceptin、Perjeta。
2辉 瑞
辉瑞是一家以研究为基础的制药公司，致力于广泛治疗领域的健康、预防和治疗疾病。该公司通过创新事业部和健康事业部进行运作。提供心脏病学、肿瘤学和免疫学等方面的药物。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括Lyrica、Prevnar 13、Ibrance。
3艾 伯 维
艾伯维是一家以研究为基础的生物制药公司，开发和销售的药物主要集中在治疗风湿病、肠胃病、皮肤病学、肿瘤学、病毒学、神经系统疾病、代谢相关疾病等。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括：Humira、Imbruvica、丙肝药物。
4强 生
强生是一家制药和消费品制造公司，其子公司从事药品、医疗器械及消费保健产品的研究、开发、生产和销售。强生主要提供丙肝（HCV）、艾滋病（HIV/AIDS）、消化系统疾病等方面的药物。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括：Remicade、Stelara、Invega Sustenna/Xeplion/Trinza/Trevicta。
5赛 诺 菲
赛诺菲是一家法国制药公司，研究、开发、生产和销售治疗解决方案。该公司提供的处方药和非处方药（OTC）主要用于中枢神经系统、心血管、肿瘤学、糖尿病、内科医学及疫苗领域。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括：Lantus、Lovenox、Aubagio。
6默 沙 东
默沙东是一家以研究为基础的制药公司，通过处方药、疫苗、生物疗法和动物保健产品提供健康解决方案。该公司提供肿瘤学、生育、神经退行性疾病和内分泌学方面的药物。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括：Januvia/Janumet、Keytruda、Gardasil/Gardasil-9。
7诺 华
诺华是一家总部位于瑞士巴塞尔的全球医疗保健公司。该公司的投资组合包括多个治疗领域的创新生物疗法和药物，如肿瘤学、心脏病学、神经科学、免疫学、眼科护理、仿制药和生物仿制药等。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括：Gilenya、Cosentyx、Glivec。
8吉利德科学
吉利德是一家以研究为基础的生物制药公司，专注于发现、开发和销售创新药物。该公司专注于病毒学、肝病学、血液学、肿瘤学、心血管病、炎症、呼吸道疾病等领域。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括：Harvoni、Epclusa、Truvada。
9葛兰素史克
葛兰素史克是一家以研究为基础的制药公司，专注于发现、生产和分销医药产品，包括处方药、疫苗、消费保健。该公司提供的心血管疾病、妇科、糖尿病、抗感染、皮肤病、呼吸系统疾病方面的药物。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括：Seretide/Advair、Triumeq、Tivicay。
10安 进
安进是一家总部位于美国加利福尼亚州千橡市的跨国制药公司，专注于发现和开发创新的生物制剂和小分子药物。2017年该公司最畅销的3款药物包括：Enbrel、Neulasta、Aranesp。
(原标题：大洗牌！2018年全球制药企业TOP10排名出炉）

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本帖最后由 newchinabok 于 2018-4-9 12:03 编辑


EASL2018：在研新药Inarigivir(SB9200)或能增强慢乙肝患者免疫应答
原创 2018-04-09 略晓薛 肝脏时间
点击上方↑“肝脏时间”就可

Inarigivir（SB9200）是一种小分子二核苷酸口服有效的HBV抗病毒药物，具有直接作用和免疫调节活性，刺激宿主固有的抗病毒应答。它与细胞质模式识别受体视黄酸诱导基因（RIG-I）结合以增强RIG-I与HBV前基因组RNA的5'-ε区域的结合。 ACHIEVE试验是一项双盲安慰剂（PL）对照研究，评估每日口服递增剂量的 Inarigivir 单药治疗或安慰剂治疗12周，随后转换为每日300mg的替诺福韦（TDF）再用药12周。

在此次2018欧洲肝病学会年会上公布的是 Spring Bank 公司该药 Inarigivir 低剂量单药治疗对 anti-HBs 抗体应答（HBsAg表位谱和复合抗体）的作用，该研究是在38名无肝硬化未经治慢乙肝患者中进行的，受试者被按照4:1比例随机分配为12周的 25mg 或 50mg Inarigivir 或安慰剂进行用药治疗。

在大多数 Inarigivir 治疗且有 HBsAg 适度下降的患者中，HBV DNA，HBV RNA 和 HBcrAg 水平显著下降。进一步分析了 Inarigivir 治疗组（25mg和50mg剂量）对免疫反应的影响，应用生物测定法测定了预测 HBsAg 清除的抗体应答标志物，包括 HBsAg 清除条件（CP）和 HBsAg /抗-HBs复合 。

在接受 25mg  Inarigivir 治疗12周用药的受试者中观察到1/16（6％）名出现 HBV DNA下降和 HBsAg 清除，并且该应答在接受 50mg 治疗的受试者中增加至4/13（31％）名受试者。接受安慰剂（n=8）治疗12周的受试者没有观察到任何1例出现这种现象。检测与HBsAg 复合的抗-HBs抗体，显示在12周的治疗期间出现潜在的或新出现的免疫应答，25mg 组受试者增加至2/16 (12%)名，50mg Inarigivir 治疗组增加至6/13(46%)名。此外，50mg 治疗组中发展出复合抗-HBs的受试者增加至 6/13（46％），而安慰剂组仅有 1/4（25％）受试者出现复合抗-HBs。

与安慰剂组相比，在 Inarigivir 治疗12周期间发现抗体应答的血清生物标志物显示出增强的趋势。抗-HBs应答的预测标记物在50mg 组比 25mg Inarigivir 治疗组群中增强，揭示由低剂量Inarigivir治疗引起的新生免疫恢复的剂量应答关系，提示应对更高用药剂量进行进一步研究。