展望2019年乙肝治疗前景（更新）

小牡丹

印度迈兰TAF出厂价每瓶不到120,团购很实惠。

齐欢畅

慢性乙肝的治疗现状和未来发展趋势发布时间：  169次浏览
引言

    慢性乙肝全球发病率最高的传染病之一，感染人群庞大，且与肝硬化、肝癌等疾病的发生密切相关。目前，全球已上市部分控制乙肝病情的有效药物，如干扰素、核苷药物等，特别是替诺福韦艾拉酚胺（TAF）因良好的安全性和有效性，被称为史上最好的乙肝药物。但对于乙肝的彻底治愈或功能性治愈，目前仍无有效的办法。本文将介绍慢性乙肝的治疗现状和未来乙肝治疗的发展趋势，并着重盘点当前乙肝新药在研情况，以飨读者。

流行病学和用药市场

全球范围内，乙肝患者多达3.5-4亿，我国是乙肝高发国，约有9000万左右的乙肝病毒携带者，约占我国总人口数的8%-10%，慢性乙肝患者（肝脏已出现炎性病变）约2000万人，需要治疗的患者约1000万人。目前，慢性乙肝尚无法彻底治愈，患者需要长期服药维持治疗，通常情况下需至少持续服药2年左右时间才能较稳定的控制病情。

我国治疗乙肝用药的市场规模已从2011年的68.81亿元增长到2015年的162.76亿元，CAGR为22.4%。根据GlobalData的数据，未来十年，中国仍将是最大的乙肝市场，预计到2020年我国乙肝用药市场规模将达到200亿元，远期将达300亿。

现有治疗手段

截至2018年12月，全球已上市乙肝治疗药物主要包括：抗乙肝病毒药、预防性疫苗和免疫刺激剂三大类，其中抗病毒药占主流，抗病毒类包括：核苷类和干扰素类（表1）。2016年11月10日，替诺福韦艾拉酚胺（TAF，又称磷丙替诺福韦）以Vemlidy的商品名获得FDA批准，是近10年来FDA批准的首个乙肝药物，也被认为是史上最好的乙肝药物。TAF是乙肝临床标准用药替诺福韦（TDF）的前药，因为具有较高的血液稳定性，可以有效递达至肝细胞，因此TAF在剂量低于TDF十分之一（25mg/300mg）的情况下就能发挥与后者相当的疗效，还可避免血液中替诺福韦浓度过高，提高了安全性。2018年11月，CFDA批准TAF在中国的上市申请，用于治疗成人和青少年（12岁以上，体重超过35kg）慢性乙型肝炎。

表1 美国FDA批准上市的乙肝抗病毒治疗药物



来源：Hepaititis B Foundation官网，中南创投整理

根据中国2015年《慢性乙型肝炎防治指南》，乙肝治疗药物主要分为两类：干扰素类和核苷类。用于慢性乙肝治疗的干扰素主要有IFN-α和PEGIFN-α。由于干扰素的副作用较大且应答率低，目前临床上更多使用的是核苷类药物。在我国，核苷类乙肝用药约占乙肝用药市场的80%，逐渐成为治疗乙肝的主流用药。在TAF上市之前，我国常用的核苷类药物主要有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦酯等（表2）。

表2 目前我国主要乙肝治疗药物及功能分析


来源：新浪医药新闻，中南创投整理

干扰素具有HBeAg血清转换率高、应答持久、不产生耐药等优点，但应答率较低（20%~30%），且存在较为明显的毒副作用；核苷类药物虽然可以有效降低患者体内的病毒滴度，改善转氨酶指标，但不能有效的清除cccDNA和降低HBeAg和HBsAg，不能提升人体特异性的免疫功能和清除病毒，且容易产生耐药，停药后复发率高。因此，目前临床尚无有效治疗（实现治愈或功能性治愈）乙肝的药物（表3）。因此需要研发针对不同靶点的新型强效抗HBV药物，为实现多靶点药物联合抗HBV治疗奠定基础，为慢性HBV的治疗提供更多手段。

表3 干扰素和核苷类药物的优缺点分析


                  来源：公开资料，中南创投整理                                                                           

在研药物

    乙肝病毒是一类存在于细胞核内，结构更稳定、功能更复杂的DNA病毒，比丙肝病毒更难清除。如图1所示，HBV经与受体结合进入肝细胞后脱去衣壳，病毒DNA进入肝细胞核，在DNA聚合酶等的作用下形成超螺旋的共价、闭合、环状DNA分子（cccDNA），转录成3个短的信使RNA，编码3种表面蛋白和1个长的前基因组RNA(pgRNA)，除编码核心抗原、e抗原和反转录酶外，pgRNA还作为病毒反转录模板，反转录为负链DNA，进而合成正链DNA，形成含有rcDNA的成熟核心颗粒。成熟核心颗粒在细胞质中裹上包膜蛋白成为成熟病毒体释放至肝细胞外，部分可再次入胞核补充cccDNA。在此过程中，还会产生千倍于成熟病毒颗粒的不含有病毒DNA的HBV空壳，这类空壳上附着大量HBsAg，从而干扰人体正常的免疫功能。

cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板，一般认为，只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态，实现乙肝的彻底治愈。因此，研究认为，理想的抗HBV药物应具备以下条件：①具有强效的抑制病毒复制能力，耐药发生率低；②可激发宿主自身的抗病毒免疫应答能力；③具有良好的安全性；④作用持久，停药无反跳；⑤可最终清除病毒。目前临床应用的抗HBV药物尚不能完全满足上述要求。

一直以来，国内外药企都投入巨大的资源用于乙肝新药的研发，在彻底治愈乙肝的方向上不断取得新突破。陆续开发了进入抑制剂（Entry Inhibitors）、核衣壳抑制剂（Capsid Inhibitors）、SiRNA、表面抗原抑制剂（HBsAg Inhibitors）、免疫调节剂（Immunodulators）、基因编辑（Gene Editing）等产品或技术用于乙肝的治疗，以期通过药物组合实现治愈乙肝或功能性治愈的目的。其中，以SiRNA、核衣壳抑制剂和免疫调节剂的研发较为火热，处于临床阶段的品种也较多。


图1 乙肝治疗靶点分析

来源：Cold Spring Harbor Perspectives，中南创投整理


1．进入抑制剂

阻止病毒入胞是预防病毒感染和防止病毒感染后肝内扩散的一种重要手段，也是抗病毒治疗的一个重要靶点。病毒进入肝细胞内之前，有一个黏附过程，有报道称HBV最初的黏附过程与肝细胞相关的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的糖侧链存在相关性，进一步研究显示病毒通过包膜蛋白抗原环硫酸乙酰肝素结合位点与肝细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖静电结合，随着聚集病毒颗粒的增加而二者的亲和力增强，进而介导病毒入胞。

Hepatera公司研发的乙肝病毒进入抑制剂Myrcludex B不仅能有效阻止HBV在感染肝脏内肝细胞间的扩散，而且能抑制最初感染的肝细胞内病毒cccDNA储存库的扩增。因此研发病毒侵入抑制剂，使之与现有的抗病毒药物联用，有可能显著提高疗效。Myrcludex B目前处于临床2期，用于慢性HBV/HDV合并感染的治疗。

2.SiRNA

RNAi是双链RNA（dsRNA）特异性的结合到与之序列互补的mRNA上，导致mRNA降解，从而介导的转录水平基因表达抑制。科研人员和制药企业对于RNAi用于治疗HBV感染进行了尝试，虽然目前这一领域尚无产品获批上市，但已有多个候选物处于临床阶段。这一领域的主要公司有Arbutus、Roche、Arrowhead、Alnylam等。

Arbutus共有2款产品进入到临床2期，ARB-1467和ARB-1740，这2款产品使用的是同样的脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，区别在于ARB-1740使用了不同的RNAi触发分子。在临床前试验中，ARB-1740表现出了更大的潜力。但在II期临床中与ARB-1467相比并无明显的效力优势。因此，在2018年10月，Arbutus停止了对ARB-1740的开发，而继续推进ARB-1467的研发。另外，AB-729（GalNAc结合的RNAi）已于2018年10月进入到临床阶段。此外，Arbutus后续管线还有ARB-880、ARB-1820、ARB-168786、ARB-270729，具体消息目前公布不多。

Arrowhead 公司的ARC-520、ARC-521此前的临床表现也非常抢眼，但由于种种原因，公司已于2017年宣布终止了这两款药物的临床研究。ARO-HBV是公司第三代皮下给药临床候产品，设计用于沉默所有HBV基因产品，包括来源于cccDNA和整合DNA的转录产物。在啮齿动物模型中实现降低99.9%的HBsAg，HBeAg和HBV DNA。在非GLP大鼠探索性毒理学研究中，高达300 mg/kg（人类预期剂量的75-100倍）未观察到临床化学物质的变化，并且没有组织病理学表明具有器官毒性。该产品于2017年底提交了Phase 1/2期IND，已于2018年2月进入临床阶段。

ALN-HBV是Alnylam公司开发的RNAi产品，在临床前HBV感染的动物模型中，ALN-HBV展示了针对血浆HBsAg强大而持久的抑制能力。但2018年11月，Alnylam终止了对ALN-HBV的开发，转而将和Vir合作开发的药物Vir-2218推进I/II期临床。Vir-2218之前的研发代码为ALN-HBV02，由Alnylam研制并已授权给Vir公司。Vir-2218能够抑制所有HBV蛋白的表达，包括HBsAg，帮助患者自身对HBV的免疫应答，从而为慢性HBV患者提供潜在的功能性治愈。Vir-2218首个人体给药研究的启动，也标志着Alnylam公司ESC+GalNAc共轭递送平台的首次临床应用。2018年12月，中国创新药公司腾盛博药与Vir Biotechnology达成相关协议，将在中国开展VIR-2218的临床开发工作。

RG6004是由Roche开发的RNAi，目前处于临床1/2期，公司暂未公布关于本产品的相关信息。

其他公司如Benitec、Arcturus、Dicerna等的在研产品尚处于临床前阶段。

3.核衣壳抑制剂

HBV核衣壳在病毒复制和病毒稳定性方面的多重作用，抑制核衣壳的形成可以抑制HBV病毒组装和DNA复制，从而抑制病毒复制，恢复自主免疫功能，阻断新肝细胞的感染，减少并最终消除感染的肝细胞，从而提高乙肝的治愈率。全球范围内有多家制药公司围绕核衣壳抑制剂进行了布局，仅2018年就有多个核衣壳抑制剂进入临床阶段。目前全球在研的HBV衣壳蛋白抑制剂从化合物结构上以两大类为主：杂环二氢嘧啶类（以Roche、东阳光、齐鲁为代表）和磺酰胺类（以Janssen、Arbutus、Assembly为代表）。

Janssen有2款核衣壳抑制剂在临床阶段，NVR 3-778和JNJ 56136379，前者是从Novira收购而来，后者由Janssen自主研发。NVR 3-778因其活性不高、临床2期效果不佳于2018年11月被Janssen放弃；JNJ 56136379的活性“数十倍”优于NVR 3-778，是Janssen重点推进品种，已于2018年10月进入临床2期。

Assembly目前有2款产品ABI-H0731和ABI-H2158分别处于临床2期和临床1期。ABI-H0731是从不同的化学系列中衍生出的高选择性强效多核心蛋白变构调节剂(CpAMs)。CpAMs对HBV生命周期中核心蛋白发挥作用的多个关键点有影响，可改变HBV生存至关重要的核心蛋白的活性，也可通过干扰HBV复制的多个环节（包括cccDNA）发挥抗病毒作用。ABI-H0731项目的开发重点是提高慢性HBV感染患者的功能治愈率。临床1b结果显示，ABI-H0731表现出很好的抗病毒活性，在每日300 mg剂量下，HBV DNA平均下降2.8 log10 IU/mL，最大下降4.1 log10 IU/mL。ABI-H0731已被FDA授予了快速通道认定，正在进行2项临床2a试验，预计2019年完成。公司第二个产品ABI-H2158也于2018年10月进入临床1a期，另外还有第三个备选产品ABI-H3733处于临床前阶段。

Arbutus也有2款产品AB-423和AB-506处于临床1期，其中备选产品AB-506是公司第二代核衣壳抑制剂，比AB-423具有更好的药效和药代动力学，2018年10月进入临床1期。

中国药企东阳光在研的Morphothiadin (GLS4)是目前进展较快的核衣壳抑制剂之一，该产品是基于拜耳的Bay41-4109，经过结构优化和活性筛选获得的一款化合物，具有全新的作用靶点。它能与乙肝病毒的核心蛋白二聚体结合，干扰衣壳的组装和它的功能，高强度抑制乙肝病毒的复制。2016年东阳光药启动了这款新药在中国的2/3期临床试验，目前正在进行临床2期试验。

同类母核结构的RG7907（Roche）、QL-007（齐鲁制药）也于2018年进入到临床1期。

4.HBsAg抑制剂

HBsAg是成熟HBV表面的糖基化包膜蛋白，由HBV外膜基因编码合成，这些分泌到血液循环里的病毒抗原（表面抗原亚病毒颗粒为主）抑制了人体免疫系统对HBV病毒的免疫，在对HBV的“免疫耐受”及慢乙肝的发生发展过程中扮演了重要角色。因此，清除HBsAg，恢复人体的正常免疫功能是实现慢性乙肝治愈和功能性治愈的重要途径。

目前处于临床阶段的HBsAg抑制剂是加拿大Replicor公司在研的2款产品，REP 2139和REP 2165，均处于临床2期。REP 2139-Ca可以干扰亚病毒颗粒的形成并阻止HBsAg从细胞中释放。该化合物是一种含有硫代磷酸酯键的核酸聚合物(NAP)，具有广谱抗病毒活性，作用类似于寡核苷酸且不产生耐药性。公司2018年4月公布的2期临床数据显示，在接受治疗的30例患者中，REP 2139加Viread和干扰素治疗12周，29名患者达到血清HBsAg降低1 log以上，14例患者完全检测不到HBsAg，显示出非常好的临床疗效。

REP 2165是经过额外设计的REP 2139，在保持完整抗病毒活性的前提下，降解率更快，从而能放缓该药物在肝脏中的累积。在临床前试验中，它的抗病毒能力与Rep2139相当。

5.反义RNA

反义分子能结合病毒的mRNA，防止它们进一步生成蛋白质，从而抑制乙肝病毒的复制。目前处于临床阶段的两款反义RNA新药都由Ionis与GSK合作带来的。IONIS-HBVLRx是一种使用了配体共轭反义（LICA）技术的药物，这种技术通过增强药物向靶点组织肝脏的输送，从而增加药物的药效，从而减少乙肝相关蛋白的产生。因此该产品被设计用于降低跟乙肝病毒感染和复制相关的病毒蛋白，包括乙肝表面抗原（HBsAg）。IONIS-HBVRx也是一种反义药物，是配体共轭反义（LICA）技术的2.0代产品。这两款药物公开公布的临床前或临床数据较少。

6.核糖核苷酸酶H抑制剂

AB-452是Arbutus开发的病毒RNase抑制剂，是一种小分子RNA去稳定剂（destabilizer），可以抑制病毒RNA的降解，像RNAi一样抑制病毒蛋白的合成。该产品已经在临床前实验中显示出减少HBV蛋白（包括HBsAg）的作用，预计将很快推向临床阶段。

7.治疗性疫苗

治疗性疫苗通过诱导人体天然的、自限性的免疫应答达到清除HBV病毒的目的，为乙肝患者提供一种潜在的功能性治愈疗法。

GS-4774是Gilead研发的治疗性疫苗，可以表达HBsAg的高保守区域、HBcAg以及HBx，主要作用在于诱导HBV的特异性应答。之前在AASLD2016上报告的研究结果就显示GS-4774联合TDF治疗慢乙肝患者并未达到HBsAg更大幅度下降的结果。GS-4774+TDF联合治疗慢乙肝II期临床失败，Gilead于2018年10月终止了对该产品的开发。

ACI649是一种拥有专利技术的灭活副痘病毒粒子制剂，能诱导一种天然的、自限性的免疫应答，从而增强机体对HBV的免疫应答。在土拨鼠动物模型中，它显示出了有效的乙肝治疗效果。目前，AiCuris已成功完成AIC649在慢性乙肝患者中的I期临床研究，研究数据显示，在所有剂量组，单剂量静脉注射AIC649是安全的，并且耐受性良好。研究中没有出现剂量限制性毒性，最高剂量没有达到最大耐受剂量。公司正在加速推进CMC生产以及下一阶段的临床开发。

INO-1800是一款整合了多种抗原的疫苗，可针对乙肝病毒的表面抗原和核心抗原。目前，Inovio正与罗氏合作，推进它在1期临床阶段的开发。

齐欢畅

HB-110是由两家韩国企业Dong-A Pharmaceutical / Genexine联合研发，临床1期试验也已经完成，目前披露的信息较少。

Transgene的TG1050表达有乙肝病毒的抗原，临床前的试验结果表明该疫苗有能力诱发强效持久的免疫反应。在临床1期临床试验中，其安全性得到了确认。

HepTcell是一款完全合成的多肽，有望使免疫系统直接针对多种乙肝病毒。它的设计能有效激活T细胞的免疫反应，而无需受到HLA的限制。目前，它正处于1期临床阶段，评估安全性与耐受性。

2018年又有2款治疗性疫苗被Hepaititis B Foundation官网收录，包括VR-CHB01和VBI-2601。2018年12月，中国创新药公司腾盛博药从VBI Vaccines获得VBI-2601的大中华地区授权。VBI-2601有望针对慢性乙肝病毒感染诱导广谱并有持久性的免疫控制能力。

8.免疫调节剂

乙肝患者自身免疫功能受到抑制，免疫调节剂可以提供激活机体的先天免疫系统实现对慢性乙肝的控制。此类药物主要包括TLR-7受体激动剂、TLR-8受体激动剂、RIG -1和NOD2激动剂等。

Vesatolimod（GS-9620）是Gilead研发的一种口服Toll样受体7激动剂（TLR-7受体激动剂），它的作用是激活人的免疫系统，增强机体对病毒特异的免疫反应，能起到长久的疾病控制作用。Gilead的乙肝新药GS-9620的II期临床试验结果表明未能观察到显著的HBsAg下降，且无患者发生HBsAg清除，预告了GS-9620的失败。2018年10月，Gilead已经终止了其在乙肝领域的临床研究，目前已经转向了HIV治疗领域。

RG7795是由Roche研发，在口服后能快速转变为TLR7激动剂RO6871765，增强免疫能力。在早期的临床试验中，RO6871765的安全性、耐受性、以及药代动力学得到了评估。目前该项目处于临床2期准备阶段。此外，Roche的另一款TLR7激动剂也于2018年11月进入临床1期。

Inarigivir (SB9200)是由Spring Bank Pharma研发的一种新型口服选择性免疫调节剂，其通过靶向宿主模式识别受体视黄酸诱导基因（RIG-I）和核苷酸寡聚化结构域蛋白2（NOD2）以激活先天和适应性免疫。临床2a结果显示与安慰剂相比，SB 9200在总体上显著降低了乙肝的DNA水平。而在降低乙肝表面抗原（HBsAg）水平的评估中，接受SB 9200的患者有31%出现了降低，对照组中则无一人出现降低。此外，它的总体安全性良好。在为期12周的试验中，没有出现任何严重的副作用。

GS9688是Gilead研发的一种Toll样受体8（TLR8）的选择性小分子激动剂，主要通过调节T细胞途径发挥免疫作用，目前正在用于慢性乙型肝炎（CHB）治疗的临床1期试验。

9.宿主作用途径

针对宿主作用途径的化合物能够诱导程序性细胞死亡（凋亡），促进已感染HBV病毒的细胞死亡。

APG-1387是亚盛医药自主设计开发的、具有全球知识产权的新一代凋亡蛋白抑制因子（IAP）高效特异性抑制剂。APG-1387在中国和澳大利亚现均处于临床I期阶段。该品种为双聚体类化合物，可与IAP蛋白单体及双聚体均可形成稳定结合，有效克服了现有药物不能作用于IAP蛋白双聚体的缺陷。同时可实现临床一周仅给药一次的目标，是目前同靶点在研药物中开发前景最好的药物。

10.基因编辑

针对乙肝cccDNA难易清除的问题，国外研究机构把目光转到了基因编辑领域，ZFN、TALEN及CRISPR-Cas9等基因编辑系统是解决这一问题的希望。目前，利用基因编辑系统清除乙肝病毒cccDNA及基因组插入DNA已经在一些细胞模型及实验动物模型上得到了概念验证。其中，CRISPR相对来说是其中较为廉价、使用起来更为方便的工具。

目前在该领域布局的公司有Excision Biotherapeutics，Intellia Therapeutics，Precision Biopharma，但还处于早期研发阶段。

2018年9月，Gilead通过与Precision BioSciences公司的ARCUS编辑平台开展基因疗法合作，旨在开发出消除体内乙肝病毒感染的新疗法。利用ARCUS核酸酶进行的初步体外研究已显示出在人肝细胞中对cccDNA和整合的HBV DNA的显著活性。

而使用基因编辑的方法彻底治愈乙肝，还需要解决以下一些问题：

1）目前测量cccDNA含量的方法欠准确，且容易被很多其他物质干扰。需要一个更为准确的测量方法评估基因编辑工具对cccDNA的切割作用及效率。

2）脱靶。需要尽可能降低基因编辑工具的脱靶率，让其精准破坏cccDNA等病毒核酸而不影响机体细胞的正常基因组及其他核酸序列。

3）提高基因编辑系统的体内递送效率。通过优化递送系统，将基因编辑工具准确高效地递送到需要编辑的细胞里。

4）尽量回避或克服免疫系统对基因编辑的影响。因为这些用于基因编辑及递送的工具，多是一些外源物质，可引起机体免疫或毒性反应。加速好不容易导入体内的基因编辑工具的清除，同时给细胞及机体组织造成伤害。

11.其他

除以上治疗方向外，还有其他一些乙肝治疗新技术，包括免疫球蛋白、FXR 激动剂、T细胞免疫治疗/调节，MicroRNA等。

GC1102是一种重组人乙型肝炎免疫球蛋白，有望通过降低血液HBsAg水平来改善持续的病毒学应答，从而提高治疗效果。目前该产品处于临床2期阶段，在AASLD2018上公布的试验结果显示GC1102在所有剂量下均未发生剂量限制性毒性，安全性良好；在80,000 IU组中HBsAg消失率为12.5％（1/8），B部分240,000 IU组为22.2％（2/9）。每次给药后HBsAg滴度显著下降，28天后HBsAg滴度开始增加，而对于3名经历HBsAg消失的受试者除外。预计GC1102和抗病毒药物的同时给药对HBsAg滴度≤1,000IU/ mL的患者具有持久疗效，并增加CHB患者的功能性治愈机会。

EYP001是由Enyo Pharma研制的一种FXR激动剂，有特殊的FXR调控能力，有望减少cccDNA的储量，抑制它的转录，并清除病毒蛋白。EYP001的毒理学研究表明了它的安全性，目前处于1期临床阶段。

RegulusTherapeutics是一家生物制药公司，致力于发现和开发以MicroRNA为靶标的创新药物。Regulus利用其寡核苷酸药物发现和研发专长，建立了一个均衡的MicroRNA药物研发线，同时拥有丰富的知识产权资产，以保持其在MicroRNA领域的领先地位。最近其开始研发治疗HBV的MicroRNA药物，暂时处于临床前研究阶段。

根据Hepaititis B Foundation网站截至2018年12月的更新，乙肝领域备受关注的在研品种如表4所示：

表4 全球乙肝新药研发进展





来源：Hepaititis B Foundation官网，中南创投整理

总结

    慢性乙肝是比丙肝更难治愈的肝病，已上市的药物只能控制疾病的发展，难以做到治愈或达到较高的功能性治愈率。开发新靶点与新作用机理的药物是实现慢性乙肝治愈方法的前提，且仅靠单药是无法彻底清除病毒，联合用药是目前认可的乙肝治愈策略。目前处于在研阶段的新药以SiRNA、核衣壳抑制剂、免疫调节剂较为成熟，进入临床阶段的产品也较多，未来有望通过联合用药，一方面降低HBV病毒复制和HBsAg，另一方面提高机体自身免疫，从而实现慢性乙肝功能性治愈/治愈的目标。此外，基因编辑技术的出现和发展也为慢性乙肝的治疗指明了新的方向，通过基因编辑彻底消除cccDNA，有望实现慢性乙肝的彻底治愈。



参考资料

[1] Govan L, Wu O, Xin Y, et al. Comparative effectiveness of anti⁃viral treatment for hepatitis B：a systematic review and Bayesian network meta-analysis[J]. Eur J Gastroen Hepat，2015, 27(8): 882-894.

[2] Hepatitis B Foundation: Drug Watch (http://www.hepb.org/treatment-and-management/drug-watch/)

[3] 药明康德. 全球乙肝在研新药大盘 (http://med.sina.com/article_detail_103_2_30688.html)

[4] 乙肝治愈新突破！重组基因彻底治愈乙肝！|乙肝|基因|编辑_新浪网

http://k.sina.com.cn/article_6329525251_17944e40300100b8c9.html

[5] 雨露肝霖. 向着乙肝治愈迈进！

https://mp.weixin.qq.com/s?

齐欢畅

盘点处于中期临床开发的乙肝功能性治愈疗法
原创 新浪医药新闻  2018-09-18
上周，吉利德与基因编辑公司Precision BioScience达成了一项总额高达4.45亿美元的战略合作，利用新一代基因组编辑技术平台ARCUS开发旨在消除体内乙肝病毒的功能性治愈疗法。ARCUS编辑平台利用了一种名为归巢核酸内切酶的天然酶，能够以一种非常精确的方式对基因组进行修饰，定位和破坏特定序列，并最大限度地减少脱靶效应。（详见：基因编辑治愈乙肝？吉利德4亿美元与Precision合作）

然而，EvaluatePharma近日指出，尽管利用ARCUS基因组编辑技术开展的初步体外研究显示出在人肝细胞中对共价闭合环状DNA（cccDNA）和已整合的HBV DNA的显著活性，但该技术距离上市仍有很长的一段路要走。事实上，Arrowhead公司的RNAi候选药物ARO-HBV在临床推进方面更快一些，该公司在上周已公布了非常有希望的I/II期临床数据。不过，Arrowhead也并非唯一一个拥有乙肝中期项目的公司，包括葛兰素史克（GSK）、强生（JNJ）、吉利德在内的大型制药公司在乙肝新药研发方面均已手握中期资产。（见下表）



目前，乙肝的临床主流方案是抗病毒疗法，包括采用聚乙二醇干扰素或口服核苷/核苷酸类似物，这些药物可以抑制病毒复制，但患者必须接受长期治疗，治疗依从性较低，因此该领域对功能性治愈疗法存在着迫切的医疗需求。

在上周的世界胃肠病学家峰会上，Arrowhead公布的ARO-HBV I/II期临床数据引发了业界的广泛关注，导致公司股价暴涨38%。不过需要注意的是，这些数据仅来自两种剂量（100mg和200mg）ARO-HBV治疗的8例患者。数据显示，100mg治疗组血清乙肝表面抗原（HBsAg）降低了2.0log，而200mg治疗组降低了1.4log。HBsAg是一种病毒蛋白，用于评估患者对治疗的反应，其永久抑制被认为是实现功能性治愈的重要步骤。

Arrowhead表示，在所有患者中都观察到了治疗活性，包括那些乙肝e抗原（HBeAg）阴性的患者。但该公司另一款较老的RNAi药物ARC-520在这类患者中没有显示出治疗效果。

这些结果看起来很有希望，但投资者仍需等待来自高剂量队列的数据是否呈现出剂量反应，该研究中总共有10个队列。Arrowhead公司预计于今年11月举行的AASLD肝脏会议上公布更全面的研究结果，该公司同时表示可能需要开发一种联合疗法来产生乙肝功能性治愈。

Arrowhead公司的积极数据给竞争对手Arbutus BioPharma公司的乙肝RNAi药物ARB-1467带来了很大的压力。2016年9月公布的早期数据显示，每月一次ARB-1467的结果非常糟糕，但每2周一次的给药方案使血清HBsAg减少了1.4log，这与Arrowhead的结果一致。目前，Arbutus正在开展一项II期临床研究，评估ARB-1467与吉利德的抗病毒药物以及聚乙二醇干扰素长期2周方案的疗效和安全性，该研究预计将在今年第四季度公布中期数据。

三联组合疗法？

根据EvaluatePharma的卖方共识，最有价值的新型乙肝项目是Spring Bank公司的口服Rig-1激动剂inarigivir，预计在2024年的销售额将达到9.95亿美元。Inarigivir是靶向抗病毒免疫防御的一种调节剂，吉利德也参与了该药的开发，目前正在测试该药与吉利德已上市抗病毒药物Vemlidy的组合方案。

有趣的是，Arrowhead在上周的报告会上对inarigivir进行了高度赞扬，这引发了ARO-HBV可能会被加入该组合方案的猜测。事实上，Spring Bank已经表示，希望将inarigivir与RNAi项目“或不同的机制”进行三联用药，相关临床试验计划于2019年上半年开始。

上个月，Spring Bank报告了正在进行的Achieve临床研究的第三个给药组的数据，这些数据似乎支持了inarigivir单药疗法的剂量反应。来自最终的最高剂量组的顶线数据预计将在年底获得。于此同时，该公司宣布，由吉利德资助的inarigivir+Vemlidy研究将招募2个新的高剂量组；这将允许Spring Bank跳过已计划的Achieve研究的IIb部分，并在2019年初直接进入IIb/III阶段。

同时，吉利德公司也有自己的乙肝项目TLR 8激动剂gs-9688，目前正在经治和初治患者中开展2个II期临床，这些研究预计将在明年完成。

TLR激动剂被认为能激活患者对乙肝病毒的先天免疫应答。罗氏也一直在调查具有类似作用机制的TLR激动剂ro68640187，但该药在去年完成II期临床研究后，目前的状态未知。值得注意的是，吉利德的TLR7激动剂GS-9620曾一度开发用于乙肝的治疗，但目前已转移到了HIV领域，这一迹象表明靶向TLR通路治疗乙肝似乎也并不是那么乐观。

衣壳组装调节剂（CAM）

尽管如此，还有很多其他的方法正在被测试用于乙肝的治疗在。世界胃肠病学家峰会上，Arrowhead公司对强生药物JNJ-6379也给予了高度评价，该药是一种衣壳组装调节剂（CAM）。Arrowhead也有可能与强生开展合作。

来自JNJ-6379的I期临床研究HPB1001的数据在同一次会议上公布，数据显示，与安慰剂组相比，JNJ-6379治疗组HBV DNA有所减少，但HBsAg没有变化。JNJ-6369的II期研究将于2019年完成。

CAM旨在破坏病毒的“外壳”，从而阻断病毒复制。专注于该机制的其他公司还包括Assembly Biosciences，其第一代项目ABI-H0731预计将在2019年获得II期临床数据。此外，Arbutus公司也在I期临床中评估新一代的衣壳抑制剂AB-423和AB-506。

除此之外，还有多家公司正在通过其他机制开发乙肝新药，包括反义途径。例如，GSK和Ionis正在开发靶向HBsAg的反义疗法。

MyrPharma公司的Myrcludex B则旨在抑制乙肝病毒进入人体细胞，该公司表示，这也是目前唯一一种采用该机制的药物。（新浪医药编译/newborn）

文章参考来源：Looking for new mechanisms to cure hepatitis B


*声明：本文由入驻新浪医药新闻作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表新浪医药新闻立场。

泡泡苹苹

齐欢畅

国产首家“乙肝神药”TAF提交上市申请
来源：医谷2018年10月22日 17:12评论0:
今日（10月22日），正大天晴提交首家国产TAF（磷丙替诺福韦片）上市申请

据悉，TAF是由Gilead 研发的用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝（HBV）感染患者的药物。该药于2016年11月10日在美国获批上市，随后于2016年12月19日日本上市，并于2017年1月9日获得欧洲EMA批准，成为欧洲近10年来首个获批上市的乙肝新药。

TAF是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，是TDF的升级版。TDF是国外乙肝初始治疗的首推药物，于2008年6月获批进入中国，商品名为"韦瑞德"。该药抗病毒效果非常强，并具有8年零耐药的数据，是乙肝治疗"高效、低耐药"的理想药物，但长期服用该药可能对肾脏和骨密度造成损伤。

TAF进入肝细胞后，药物可水解成替诺福韦。替诺福韦随后被细胞内的激酶磷酸化，成为具有药理活性的替诺福韦二磷酸盐。替诺福韦二磷酸盐由HBV逆转录酶整合入病毒的DNA，从而导致DNA链合成的中断。相比替诺韦福（TDF），TAF克服了部分TDF的缺点，且TAFIII期研究的96周疗效和安全性结果则显示，TAF在保持较高病毒抑制率的情况下，没有发现耐药，具有耐药性低、几乎无肾毒性、更好的骨骼安全性、十分之一剂量即可达到TDF同等药效优势。

据世界卫生组织《2017年全球肝炎报告》显示，全球感染乙肝或丙肝的人数已超过3.25亿，每年约有134万人因此丧生。我国慢性乙肝病毒携带者约1.2亿人，慢性乙肝患者3000万人，得到治疗的仅有200万人，不足总数的1/10，乙肝市场规模及用药需求巨大，而TAF作为新一代乙肝抗病毒药物，中国的市场潜力不容小觑。

据了解，正大天晴药业目前每年研发投入超过销售收入的10%，拥有研发人员1000余名，在研品种180余个，其中创新药超过40个，生物药20余个。除强势肝病领域，正大天晴抗肿瘤领域也形成了独特的产品线，血液肿瘤产品地西他滨、伊马替尼、达沙替尼为国内首仿上市。今年5月，其自主研发的1.1类新药盐酸安罗替尼胶囊（福可维）获批上市，是目前晚期非小细胞肺癌抗血管生成靶向药物中仅有的单药有效的口服制剂，而且不良反应较轻，患者耐受性良好。未来三年，正大天晴肿瘤领域将上市更多的产品，如硼替佐米、苯达莫司汀、来那度胺、阿扎胞苷等。

齐欢畅

乙肝新药TAF上市了，乙肝治愈药到底什么时候才能上市？

康安途官方账号
百家号18-11-2019:52
乙肝是中国最为流行的传染病之一，世界卫生组织2015年曾表示，中国约有9000万乙肝病毒慢性感染者，在这些病人里面，有3200万人需要立即进行抗病毒治疗。很多乙肝患者最关心的问题是，乙肝治愈药到底有没有？什么时候才能上市？在回答这个问题之前，我们先来看看，为什么丙肝能够治愈而乙肝彻底治愈却那么困难？
因为乙肝病毒是双链环状DNA病毒，其生命周期要经过肝细胞核，在细胞核内形成cccDNA（共价闭合环状DNA），其半衰期非常长，因此很难从体内彻底清除。而丙肝病毒为RNA病毒，其生命周期不经过肝细胞核，在肝细胞质中完成整个复制过程，因此丙肝病毒能够完全清除，达到完全治愈。
研究乙肝治愈基因疗法
此前，吉利德向Precision Bio Sciences公司支付了4.45亿美元，双方将利用ARCUS基因组编辑技术开发乙肝治疗方案，这个药物有望成为乙肝治愈药。
前几日在中国获批的全球最好的乙肝药物TAF（丙酚替诺福韦，药品名：韦立得）正是出自吉利德公司，该公司被誉为制药界的苹果公司，旗下产品覆盖艾滋病，乙肝，丙肝，实体瘤（CAR-T疗法）等疾病领域。2003年，吉利德率先研发出丙肝“神药”索磷布韦，并进一步研制出丙肝新药丙通沙（已在中国上市）。吉利德公司在治愈乙肝的药物研发工作已超过十年，投入数十亿美元。2018年6月，吉利德获得了两项“治愈性”疫苗技术，这两项技术非常有效且长期的“激活”人体免疫T细胞，从而可能有助于帮助彻底杀死乙肝病毒。吉利德曾公开宣称：TAF的下一代要实现临床治愈。
全球乙肝在研项目超百个
国内外制药公司以及很多科学家从来没有间断过乙肝新药物的研发。目前，全球范围内有多家企业围绕核衣壳抑制剂进行布局。譬如强生希望通过核衣壳抑制剂、RNA干扰疗法（si-RNA）、TLR7激动剂等药物组合，带来颠覆HIV和HCV临床治疗的革命性乙肝疗法。豪森药业开发的逆转录酶抑制剂HS-10234、开能环保/北京生物制品所研发的治疗性乙肝疫苗已经到了III期临床阶段。
除了比较热门的核衣壳抑制剂和Arrowhead公司的第3代乙肝基因疗法ARO-HBV外，一些新兴的治疗性乙肝疫苗也崭露头角（治疗性乙肝疫苗INO-1800早期临床研究获得积极结果）。目前全球在研的乙肝新药项目超过140个。最热的靶点如下所示：

齐欢畅

乙肝患者做到第10点，只要坚持3万天，保证能活过80岁！

爱养花的花仙子
百家号01-0718:04
为了使乙肝患者在未来的岁月里，活得自如和正常，建议如下：

1、乙肝和其他慢性疾病，例如高血压、糖尿病、肾炎等一样，需要定期复查和合理治疗。
2、得了乙肝，千万要做好保密工作，保护好隐私，最好不要让任何人知道，如果是孩子的话，只让家长知道。
3、巧妙应对各种体检，不让任何用人单位知道。我国虽然已经明确规定，任何用人单位不得将乙肝作为体检项目，但是绝大多数用人单位依然热衷于反复检查乙肝，这是一种暂时难以逆转的陋习，没有必要与之纠缠和论理。巧妙应对就是了。

4、一定要好好活着，不要相信各种谣传和广告，社会上流传的关于乙肝的言论几乎都是虚假的。
5、乙肝一般不会传染，共餐、共事、握手、交谈都不会传染。6、将精力放在学习和工作中，努力争取最佳成绩。7、加强体育锻炼，增强机体免疫功能。8、提倡良好的生活方式，注意饮食和营养，合理膳食。9、纠正心理偏差。好好生活比什么都强。

长期抗病毒的同时，你需要做到以下：
1、戒酒（一切带酒字的都远离，包括酒心糖）2、加强营养，不吃不易消化的食物。3、适当运动，慢走，太极最好。4、保持好心情，别疑神疑鬼。该吃吃，该喝喝，该玩玩，该乐乐。5、早睡早起，注意休息，感觉累了就躺下。

6、3个月一化验。7、得了乙肝不具有免疫其他疾病的作用，别感觉到不舒服或者哪痛就以为耐药了或硬化了。也可能是其他的病，检查检查。8、注意保密。9、在别累着，别上火的前提下努力工作，多挣钱。10、每天早上大喊一声“我很快乐”，只要坚持3万天，保证能活过80岁。