小儿乙型肝炎治疗

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5326647/
Pediatric hepatitis B treatmentHaruki Komatsu,1 Ayano Inui,2 and Tomoo Fujisawa2

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Abstract

Although the introduction of hepatitis B vaccine has been contributing to the reduction in the prevalence of hepatitis B virus (HBV) carriers worldwide, the treatment of children with chronic HBV infection is a challenge to be addressed. HBeAg seroconversion, which induces low replication of HBV, is widely accepted as the first goal of antiviral treatment in children with chronic hepatitis B. However, spontaneous HBeAg seroconversion is highly expected in children with chronic HBV infection. Therefore, the identification of children who need antiviral treatment to induce HBeAg seroconversion is essential in the management of chronic HBV infection. Guidelines and experts’ opinion show how to identify children who should be treated and how to treat them. If decompensated cirrhosis is absent, interferon-alpha is the first-line antiviral treatment. Nucleos(t)ide analogues (NAs), such as lamivudine, adefovir, entecavir and tenofovir, are also available for the treatment of children, although the approval age differs among them. If decompensated cirrhosis is present, NAs are the first-line antivirals. When the emergence of drug-resistant HBV variants is taken into consideration, entecavir (approved for age 2 years or older) and tenofovir (age 12 years or older), which have high genetic barriers, will play a central role in the treatment of HBV infection. However, the optimal duration of NA treatment and adverse events of long-term NA treatment remain unclear in children. In resource-constrained countries and regions, the financial burden of visiting hospitals, receiving routine blood examination and purchasing antiviral drugs is heavy. Moreover, there is no clear evidence that the induction of HBeAg seroconversion by antiviral treatment prevents the progression of liver disease to cirrhosis and hepatocellular carcinoma in children with chronic HBV infection. It is thus imperative to clarify the clinical impact of antiviral treatment in children with HBV infection.

Keywords: Seroconversion, interferon, nucleos(t)ide analogue (NAs), children, hepatocellular carcinoma (HCC)

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抽象
尽管乙型肝炎疫苗的引入已经促进了全世界乙型肝炎病毒（HBV）携带者的流行率的降低，但是治疗患有慢性HBV感染的儿童是一个挑战。 HBeAg血清学转换，其诱导HBV的低复制，被广泛地接受为慢性乙型肝炎儿童的抗病毒治疗的第一目标。然而，自发的HBeAg血清转换是预期在慢性HBV感染的儿童中。 因此，需要抗病毒治疗以诱导HBeAg血清转换的儿童的鉴定在慢性HBV感染的管理中是必需的。 指南和专家意见显示如何识别应该接受治疗的儿童以及如何治疗。 如果失代偿性肝硬化不存在，干扰素-α是一线抗病毒治疗。 核苷酸（t）ide类似物（NA），例如拉米夫定，阿德福韦，恩替卡韦和替诺福韦，也可用于治疗儿童，尽管其批准年龄不同。 如果存在代偿失调的肝硬化，NA是一线抗病毒药物。 当考虑到耐药性HBV变异体的出现时，具有高遗传障碍的恩替卡韦（批准用于2岁或更大年龄）和替诺福韦（年龄12岁或更大）将在治疗HBV中起重要作用感染。 然而，NA治疗的最佳持续时间和长期NA治疗的不良事件在儿童中仍不清楚。 在资源有限的国家和地区，访问医院，接受常规血液检查和购买抗病毒药物的财政负担很重。 此外，没有明确的证据表明通过抗病毒治疗诱导HBeAg血清转换阻止了慢性HBV感染儿童的肝病进展为肝硬化和肝细胞癌。 因此，必须澄清抗病毒治疗对HBV感染儿童的临床影响。

关键词： 血清转换，干扰素，核苷类似物（NAs），儿童，肝细胞癌（HCC）

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2楼是机器翻译。
1楼链接有原文。  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5326647/  

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中国 2015年最新版《慢性乙肝防治指南》
http://hbvhbv.info/forum/thread-1393245-1-1.html
十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见

　9．儿童患者

儿童HBV感染者常处于免疫耐受期，通常不考虑抗病毒治疗。对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。目前美国食品药品监督管理局批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFN -（2~17岁）、LAM（2~17岁）、ADV（12~17岁）、ETV（2~17岁）、TDF（12~17岁）。临床试验表明普通IFN-治疗儿童患者的疗效与成人患者相当。IFN -用于儿童患者的推荐剂量为每周3次，每次3~6 MU/m2体表面积，最大剂量不超过10 MU/m2。但IFN-不能用于1岁以下儿童治疗。在充分知情同意的基础上，2~11岁也可选用ETV治疗，12~17岁可选用ETV或ＴＤＦ治疗(A1)。
剂量参照美国FDA和WHO推荐意见9, 179-181。

表7 儿童使用核苷（酸）类药的推荐剂量

药物	体重（Kg）	剂量(mg/d)
恩替卡韦（年龄≥2岁，体重≥10Kg。体重>30Kg，按成人剂量）	10～11	0.15
	>11～14	0.20
	>14～17	0.25
	>17～20	0.30
	>20～23	0.35
	>23～26	0.40
	>26～30	0.45
	>30	0.5
替诺福韦（年龄≥12岁）	≥35	300

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日本 2014年 儿童慢性乙肝治疗指南
小児 B 型慢性肝炎の治療ガイドライン（平成 25 年度版）http://square.umin.ac.jp/j-sph/archive/syouni-bgata-guideline.pdf

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http://square.umin.ac.jp/j-sph/archive/syouni-bgata-guideline.pdf

链接内容翻译如下，仅供参考。

1 治疗对象
儿童慢性乙肝的治疗对象，大三阳中肝脏炎症长期（大体2年以上）持续，肝脏病理结论A2（新犬山分类）或者F2以上的病例。对于小三阳病例，肝脏炎症持续1年以上，通过肝活检（译注：肝穿）来考虑同大三阳一样的治疗与否。
儿童慢性乙肝的定义，ALT持续6个月以上 60u/l以上。
为了确定乙肝治疗方案，原则上希望通过肝活检来评价肝脏病理。
治疗适应与否，需要咨询有经验的医疗机构和医生。

2 干扰素疗法
2-1 治疗的原则
儿童慢性乙肝的治疗，基本上是单独采用干扰素或者长效干扰素。
干扰素疗法的适应年龄是3岁以上。
长效干扰素治疗，成人的治疗标准是48周，开始时使用量以90毫克／次，疗程中适度可以增加到180毫克／次。
干扰素或者长效干扰素的使用时，要咨询有治疗经验的机构和医生。
2-2 治疗的目标和效果判断
初期目标，大三阳病例的目标是 e抗原转阴，ALT正常，HBVDNA降低（低于5.0 Log copies/ml）。小三阳病例的目标是，ALT正常，HBVDNA降低（低于4.0 Log copies/ml）（译注 4.0 Log copies/ml ＝ 2000IU/ml）。
长期目标是 HBs抗原转阴。
评价干扰素治疗的效果，需要一定的观察时间。实际上疗效判断，是在治疗结束后6个月，1年，2年时进行。
e抗原血清转化率（译注：大三阳变小三阳）和HBV－DNA隐性化率未必高，各个病例的治疗前疗效预测也很困难。
干扰素治疗结束后，肝脏炎症依旧持续的病例（干扰素无效病例），肝脏纤维化进行的疑似病例，肝预备能（译注：白蛋白，PT，血小板，胆固醇，胆碱脂酶）低下的确认病例，需要考虑下一步治疗。
2-3 干扰素治疗的副作用和对策
原则上出现重度副作用时，要终止干扰素治疗。重度副作用是，热性抽搐，精神神经症状，明显的脱毛，高度的白血球减少（中性粒细胞减少）且血小板减少等。
高度的中性粒细胞减少是不足500/mm3，高度血小板减少是不足5万／mm3.
副作用之一是，甲状腺功能异常。大部分甲状腺功能低下的病例，补充甲状腺荷尔蒙同时，继续进行治疗。极少数出现甲状腺荷尔蒙上升，出现机能亢进症而需要通过抗甲状腺剂治疗的非常稀少。
儿童使用长效干扰素可能出现成长障碍的风险，在治疗开始前需要充分说明。
3 核苷类抗病毒治疗
儿童乙肝慢性肝炎，原则上不使用核苷类抗病毒药物。只对干扰素无效病例，肝脏炎症持续1年以上的病例，肝硬化病例进行核苷类抗病毒。
肝硬变（F4）的诊断，现在（译注：2014年3月3日）是肝活检的可靠性最高。实际上F2以上的纤维化确认是，需要向有儿童治疗经验的医院和医生进行咨询，考虑包括治疗在哪的综合治疗方案。核苷类抗病毒的治疗，也同样需要咨询。
成人，血小板15万以下时，判断疑似肝硬化。儿童也同成人一样通过血小板来判断肝脏纤维化程度。
我国（译注：日本），对儿童使用核苷类抗病毒的经验少。国外根据根据年龄，可以选择核苷类抗病毒药物。
核苷抗病毒需要长堤用药，儿童的适当使用期限不明确。
核苷抗病毒的使用中，有出现耐药变异的可能性，出现频率拉米最高，恩替很低。
成人核苷抗病毒有效病例中，与干扰素联用同时，尝试中止使用抗病毒药物。

csfluke

临床试验表明普通IFN-治疗儿童患者的疗效与成人患者相当,看骆抗先的博客，他的经验是认为对儿童，干扰素的效果远好于成年人，甚至治愈率最高可以高于50%，你这个论文好像还是第一次看到干扰素治疗儿童的论文，结论和骆的差别很大，也不知道谁的结论是对的

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1楼论文中 部分机器翻译。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5326647/

IFN-α

常规的IFN-α可以在12个月龄或更大年龄时施用。 IFN的剂量通过皮下注射每周3次每次每m 2体表面积5-10M单位。多国随机对照儿科研究显示，26％的IFN-α治疗24周的儿童达到HBeAg血清转化和检测不到血清HBV DNA，但停止治疗后24周仅有11％的儿童未接受治疗（P <0.05） （图4A）（31）。短期观察研究同样表明，用IFN治疗与HBeAg血清转化和不可检测的HBV DNA显着相关（36,37）。虽然来自英国的长期随访研究显示，用IFN加泼尼松龙治疗的儿童的5年HBeAg血清转化率估计为54％，未治疗儿童的估计为5％（38），其他长期随访研究未能显示IFN治疗对儿童HBeAg血清学转换率的显着影响（39-41）。荟萃分析显示，与未治疗的儿童相比，持续应答（HBeAg血清学转换，不可检测的血清HBV DNA和ALT水平的正常化）和HBsAg的损失在用IFN治疗的儿童中显着更常见（42）。成功的IFN治疗的预测因子是低水平的血清HBV DNA，ALT水平升高，年轻的年龄，女性性别和肝组织学的活动性炎症（2,3,31,37）。在成人研究中，具有延长的半衰期并且可以每周施用一次的聚乙二醇化的IFN（PEG-IFN）在HBeAg血清转化，HBV DNA的抑制和正常化方面被证明优于常规IFN ALT水平（43）。尽管PEG-IFN可用于患有慢性丙型肝炎感染的儿童，但是PFG-IFN没有得到FDA对慢性乙型肝炎儿童的许可。对于儿童（3岁到<18岁）的临床试验，PEG-IFNα-2a ，48周治疗）与HBeAg阳性慢性乙型肝炎正在进行（44）。

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csfluke 发表于 2017-3-21 19:26
临床试验表明普通IFN-治疗儿童患者的疗效与成人患者相当,看骆抗先的博客，他的经验是认为对儿童，干扰素的 ...

多谢回帖。

搬运资料累了，暂时不评论细节。  


内容仅供参考。

心若绕指柔

日本：2-1 治疗的原则
儿童慢性乙肝的治疗，基本上是单独采用干扰素或者长效干扰素。
干扰素疗法的适应年龄是3岁以上。