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拉米攻略

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从新版指南看CHB核苷类药物初治选择
作者：陈成伟 来源：中国医学论坛报 日期：2011-03-24

　　2010年12月发布的中国《慢性乙型肝炎防治指南》（简称新版指南）的一个更新亮点是关于核苷（酸）类似物（NA）治疗的论述。

　　

　　在“抗病毒治疗推荐意见”中多次建议最好选用“耐药发生率低”的NA治疗（图1）。 在新增的“核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗”章节中强调，“如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物”。

　　这些更新都充分彰显了对慢性乙肝（CHB）患者初治选择的重视。

　　CHB长期管理对初治选择的要求

　　新版指南强调，CHB治疗总体目标为“最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒（HBV），减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌（HCC）及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间”。

　　治疗目标的长期化决定了CHB管理的长期性以及大部分患者长期治疗的必要性。而成功实现长期治疗的关键因素包括疗效、耐药风险、安全性和患者依从性。

　　强效持久的抗病毒药物可早期达到病毒载量不可测。

　　耐药风险是影响CHB长期治疗目标的重要障碍，并可能阻碍肝组织学获益，其造成的经济负担加重也不容忽视。随着单药序贯治疗被新版指南摈弃，初治选择中对耐药风险的考虑显得更为重要。

　　良好的安全性和耐受性是CHB患者坚持长期治疗的保障。在临床试验中，高达30%的病毒学突破与依从性差有关，而影响长期依从性的多种因素如服药间隔、不良反应、治疗持续时间及经济负担等均与药物选择有关。

　　可见，初治选择在长期管理和总体目标的实现中占据核心地位。

　　新版指南对不同CHB人群的初治建议

　　HBeAg阳性CHB患者

　　研究显示，对乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性患者，NA短期治疗后仅约20%可达到HBeAg血清学转换并长期维持应答。

　　新版指南建议该类患者总疗程应至少达2年方可考虑停药，同时指出，延长疗程可减少复发，强调应长期治疗。

　　在药物选择方面，新版指南援引恩替卡韦（ETV）的一项随机双盲对照临床试验显示，ETV对HBeAg阳性CHB患者治疗48周时HBV DNA下降至300 copies/ml以下者为67%，丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常者为68%，有肝组织学改善者为72%，优于拉米夫定（LAM）治疗者。

　　HBeAg阴性CHB患者

　　研究显示，对HBeAg阴性患者，仅约0%~3%患者可通过短期治疗达到乙肝表面抗原（HBsAg）血清学转换，仅约2%~3%的HBeAg阴性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制；绝大部分HBeAg阴性患者须长期治疗以维持对病毒的抑制。

　　新版指南明确指出，“此类患者复发率高，疗程宜长”，建议总疗程至少2年半，方可考虑停药，且由于停药后复发率较高，应视情况延长疗程。

　　在NA选择方面，新版指南强调最好选用耐药发生率低的药物（图1）。

　　

　　在我国目前上市的NA中，替比夫定（LdT）、LAM和阿德福韦酯（ADV）耐药基因屏障相对较低，一个病毒基因位点突变即可产生耐药。ETV耐药基因屏障相对较高，须3个或3个以上位点同时突变才可能产生耐药（图2）。

　　目前上市的药物中，ETV耐药发生率为低，ETV 6年全球研究结果显示，其6年耐药发生率仅为1.2%[非意向治疗分析（ITT）数据]。

　　ETV在HBeAg阴性患者中同样显示出强效抗病毒能力和组织学获益。

　　新版指南援引的研究结果显示，ETV治疗HBeAg阴性患者48周时，HBV DNA下降至聚合酶链反应（PCR）检测水平以下者为90%，ALT复常率为78%，肝脏组织学的改善率为70%。

　　代偿期肝硬化患者

　　新版指南对HBV相关肝硬化患者抗病毒治疗态度更为积极。HBeAg阳性和HBeAg阴性者的治疗标准（HBV DNA）均降低1个对数级，分别为104 copies/ml 和103 copies/ml，且不考虑ALT水平。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类似物。

　　失代偿期肝硬化患者

　　对失代偿期肝硬化患者，新版指南建议只要能检出HBV DNA，不论ALT或天冬氨酸氨基转移酶（AST）是否升高，均应在知情同意的基础上及时应用NA抗病毒治疗。因须长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 （酸） 类似物治疗，不能随意停药。

　　■ 小结

　　新版指南着眼于长期治疗需求，推荐“如条件允许，开始应选择抗病毒作用强和耐药发生率低的药物”。已有大量临床研究证实ETV对CHB初治患者的强效抗病毒能力和高耐药基因屏障（图3），ETV已进入国家医保目录，减轻了患者对治疗费用的忧虑。当然，应该指出，我国仍属于发展中国家，医疗体制改革任务仍很艰巨，尽管医保总量有了很大提高，核苷类药物也都进入了医保，但对于相对贫困地区的患者，CHB抗病毒治疗仍是相当大的经济负担。因此，至少在当前，正如指南所表达的，我国尚不能象美国和欧洲一样，仅把ETV、替诺福韦（TDF）和聚乙二醇干扰素（PEG-IFNα）作为一线药物。

　　初治选择时应统筹考虑适应证、风险和收益、优缺点、治疗费用及其他可能存在的问题。

　　如条件受限，初治选择了耐药屏障较低或抗病毒能力较弱的药物，应参考线路图概念，密切监测，及时决定是否调整治疗方案。

　　如条件允许，宜选用强效低耐药药物。

　　

　　（上海南京军区临床肝病中心 陈成伟）  

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ALT持续正常的慢性乙肝病毒感染者病理观察
l国内外制定的抗病毒治疗的适应证，均为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高且病毒载量高的患者。ALT是肝细胞膜损伤或细胞溶解坏死时释放入血的一种肝细胞胞浆酶，因此，ALT升高通常认为是肝脏炎症的指示性标记物。现行的慢性乙型肝炎治疗指南都将ALT异常作为抗病毒治疗的重要选择标准，也就是选择那些处于免疫清除期或免疫活动期的HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎患者作为治疗对象。正因为如此，多数临床医师对ALT水平持续正常的慢性HBV感染者不进行常规肝脏肝活组织检查。
实际上，临床医师在日常临床实践时，对慢性HBV感染者是选择抗病毒治疗，还是定期随访，也往往面临着两大决策困难：其一，三分之一处于免疫活动期的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者ALT正常，难以与免疫耐受状态者鉴别；其二，部分处于免疫活动期的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者ALT正常，同样需要与非活动携带状态者鉴别。
国内一项研究分析了139例ALT水平持续正常、可检测到病毒载量的理应只是定期随访而不考虑抗病毒治疗的慢性HBV感染者，发现尽管47.5% ALT水平持续正常的患者肝活检显示组织正常，但是竟然有23.7%的患者存在显著的肝脏组织学改变，甚至其中13例（9.4%）患者已发展到肝硬化阶段。与同期行肝脏活检的135例未曾抗病毒治疗过的ALT异常者比较，ALT水平持续正常者在肝脏炎症坏死分级和肝纤维化分期方面都低于ALT升高者。这与最近3项研究提示12%～43% ALT正常的慢性HBV感染者的肝组织检查有显著纤维化的结论是一致的。
其中一部分ALT水平持续正常者的肝脏显著纤维化改变也许可以凭借随访中遗漏了肝炎急性发作的ALT波动来解释，但是在ALT正常时仍然能发现肝脏显著炎症坏死改变的事实又驳斥了这作为惟一解释的可能性。何况纳入本研究的139例患者都是符合肝穿前至少1年内连续随访3次、每次间隔2个月以上，血清ALT均在正常范围，而且自发现HBV感染起ALT持续正常1～30年不等，中位数也达到了6年。
ALT水平受多种非肝脏独立因素影响，包括性别、年龄、体重指数、吸烟、血脂和血糖代谢异常和锻炼等，因此个体间存在明显差异。加上现行的ALT正常标准制定于1950年，确定ALT正常标准人群中可能包括丙型肝炎患者和非酒精性脂肪肝患者。所以现行标准无法准确评价ALT是否正常。一项前瞻性队列研究表明，尽管同属于正常范围，与ALT水平低于20U/L者相比，ALT水平为20～29U/L者的肝病死亡相对危险性高2.9倍；与ALT水平为30～39U/L者的肝病死亡相对危险性高9.5倍。因此，最近有学者建议将男性ALT正常值上限定为30U/L，女性为19U/L。同样也有研究表明，与ALT＜0.5×ULN患者相比，（0.5～1）×ULN和ALT（1.0～2.0）×ULN患者肝硬化并发症的发生危险率明显增加（P＜0.01）。这可以解释我们研究的发现：与ALT（0～0.75）×ULN亚组相比，ALT（0.76～1.00）×ULN亚组存在更高比例的肝脏显著组织学改变。
另外发现年龄>40岁的持续ALT正常患者发生肝脏显著组织学改变者的比例明显增高，这与这部分患者不太可能还处在免疫耐受期相关。此外，在亚洲和其他地区的B和C基因型患者易发生HBeAg阴性变异株（前C和C启动子变异），这些患者在抗-HBe阳性甚至在ALT正常时，HBV仍可复制活跃。虽然HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的病毒载量往往高于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，但约有三分之一的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者病毒载量持续高于105拷贝/ml。而三分之二的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者和所有的非活性性携带者病毒载量往往持续低于105拷贝/ml，因此也不可能确定一个病毒载量阈值来鉴别是非活动性携带状态还是HBeAg阴性慢性乙型肝炎。因此，这也解释了为什么对于无论ALT正常或异常的慢性HBV感染者，病毒载量、e抗原状态都不能预测其肝脏显著组织学改变。
总而言之，无论病毒载量高低、e抗原状态如何，23.7%的持续ALT正常的慢性HBV感染者存在着显著肝脏组织学改变，这部分患者也应该是抗病毒治疗的适应人群。因此，对可检测到病毒载量的持续ALT正常的慢性HBV感染患者应考虑进行肝脏活检，特别是那些年龄>40岁且（0.76～1）×ULN ALT者。