杰克对初次发病战友们的中肯建议！仅供参考！欢迎交流！

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解说《中国慢性乙型肝炎防治指南》指出

　　慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

　　慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

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　　乙肝抗病毒治疗是关键

　　抗病毒的重要性应该这样讲，乙型肝炎治疗近十多年来最大的进展就是提高了抗病毒的地位。为什么这么说呢？因为乙型肝炎包括一系列的肝炎的活动，这个肝炎活动控制不了，有一部分病人经过长时间的肝炎活动会进展到肝硬化，甚至还有一些少许的病人会发生肝癌。这个就是我们医学上讲的慢性乙型肝炎病毒感染的三步曲。这个三步曲其实从乙型肝炎病毒发现以后，我们医学界就认识到了。我们的病人主要是免疫耐受期和免疫清除期，及后面肝炎活动的病毒低复制期，大概就是这三步。
总结：　　1.抗病毒治疗直接抑制乙肝病毒的复制

　　2.4006临床研究证实：拉米夫定抗病毒治疗可以延缓肝癌，肝硬化50%

　　3. 乙肝的抗病毒治疗是关键，只要达到治疗时机，就应该抗病毒！

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抗病毒治疗的随访工作的重要性！
  
  在治疗过程中，安全性是最重要的。我们做这么多工作，包括随访，以及药物的选择其实都是为了安全、有效。现在抗病毒治疗为什么更加强调，因为其实随访对于一个抗病毒治疗的乙型肝炎患者来讲它主要是从以下几个方面。第一个方面，大家都知道，患者一定是有这个心态的，我抗病毒之后看效果怎么样，所以你随访的第一个目的就是效果如何。这一条我想大家都很容易接受。第二个，药物肯定有一些副作用。治疗的副作用的过程也是通过我们随访来发现的。有的病人说有些副作用很明显，出现了副作用的症状之后才去检查，这样也可以。但是不要忘了，其实临床上一旦出现症状之后有的时候治疗起来就相对比较被动，所以我们临床上要根据药物的一些特点进行随访。在治疗过程中，尤其是以前有过在肝硬化的基础上进行抗病毒的治疗的一些患者，他仍然是有可能会出现肝癌的可能性。这样的话，我们怎么发现一个早期的肝癌呢？我们也是要通过随访。我想随访，无论是从一个无症状携带者，从一个疾病的进程来讲很重要。

　　对于抗病毒治疗这些病人，会带来很多好处，会延缓肝硬化的发生，减少肝癌的发生。但是，抗病毒治疗并不是解决所有的问题，尤其是通过随访可以发现抗病毒治疗的一些疗效和副作用，以便我们来及时的调整抗病毒的方案。

　　崇雨田：目前，在肝病界，在我们这个学界除了很重视抗病毒药物的选择之外，对于随访现在是非常的重视。因为随访更多的是需要患者的配合，也希望患者能够主动的配合医生，做好随访工作。

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专家解读抗病毒药物本身以及使用的注意事项！仅供参考！

　　蔡晧东：我下面就把这些药物的不良反应跟大家说一下。首先，我想讲一下阿德福韦。阿德福韦它的说明书上就已经说明了，它有剂量相关性的肾损害，或者说有潜在的肾损害。有些网友就很紧张，我就碰到一些病人，在用阿德福韦之前非常担心他的肾毒性，老问我，我的肝脏不好了，肾脏要是也不好，怎么办呢。我下面就把这些药物的不良反应跟大家说一下。首先，我想讲一下阿德福韦。阿德福韦它的说明书上就已经说明了，它有剂量相关性的肾损害，或者说有潜在的肾损害。有些网友就很紧张，我就碰到一些病人，在用阿德福韦之前非常担心他的肾毒性，老问我，我的肝脏不好了，肾脏要是也不好，怎么办呢。

　　阿德福韦的肾损害发生率也是很低的，而且是非常轻的。在临床实验中观察到，5年的发生率只有3%到8%。这3%到8%中还有一些病人是肝移植和肾移植术后比较严重的病人，而且这3%和8%发生肾损害的病人没有出现肾衰竭的，都是很轻微的。停了药或者减了量就很快好转，绝对不会发生像刚才那两个病人说腰疼啊或者是出现鲜红色的血，我还都没有见过一例，而且国际上也没有报道过这样的事例。

　　另外，就这个阿德福韦的肾损害是和剂量相关的。在临床实验中，它的肾损害是怎么发现的呢？在治疗艾滋病的时候，当时用的是60到120毫克。因为60到120毫克的阿德福韦才有抗艾的功能，结果就发现有一些病人很快出现肾损害了，但是同时发现它有抗乙肝病毒的作用。科学家就把它用于治疗乙肝把剂量减少10毫克和30毫克。在10毫克的时候，没有发现肾损害，治疗一年，它和安慰剂组是一样的。而30毫克有8%的病人出现了轻度的肾损害。但是，同时科学家们又发现，10毫克抗乙肝病毒的作用很好了，所以上市以后就把30毫克的淘汰了，就只用10毫克的。用10毫克临床实验了5年，它的安全性很好，肾损害也是很罕见，很轻，没有发现肾衰竭的病人，所以使用阿德福韦的病人大家不要害怕肾损害。它有产生肾损害，我们长期用药也要重视。那怎么重视呢？

　　首先要注意查肌酐和血磷，它的肾损害的表现就是肌酐升高和血磷降低，而且血磷降低比肌酐发生的更早，所以大家测血磷就可以了。测血磷在我们医院是要分开检测的，只用花三块钱，很便宜的。单测一个血磷可以趁早的发现它对肾脏的作用。为什么测血磷就可以发现呢？因为阿德福韦它主要是抑制了肾小管部位对磷的再吸收，使体内磷的排泄增加了，就使血清的磷下降了。"

　　阿德福韦引起的肾损害也是完全可以预防和控制的，甚至可以不停药来继续用它，但是一定要注意，到医院复查。复查血磷，复查肌酐，大多数病人血磷和肌酐半年一次就可以。因为肾损害发展也是很慢的，绝对不会像刚才前面两个病人说的，一开始就出现肾损害，半年一次就可以

　　第二个药我想讲一下替比夫定。替比夫定在我们临床实验中就发现它和拉米夫定对照组相比较，它的血清CK升高的病人比较多，CK也叫肌酸激酶，它是个什么东西呢？CK这种酶是在供给人体能量中需要的一种酶，它存在于提供能量的一些人体组织中。比如说肌肉组织、心肌组织、许多组织中都存在的这种酶，还有脑组织中也存在这种酶。但是，肌肉组织存在的一种特殊的酶，这种酶是在肌肉受损害的时候就会释放出来。我们在临床实验中已经发现了一些病人用了药以后，CK可以升高。在临床实验中，引起肌病的发生率大概是3%左右。但是CK增高的是在8%到12%左右。

　　上市以后有一些医生把它和肝癌干扰素联合应用。还有一些医生不注意检测CK，有些病人就出现了激变，所以上市以后我们就收到了一些关于替比夫定引起疾病的报道。虽然替比夫定引起报道的不是很多，但是也足以引起广大患者注意。怎么注意呢？我们就是需要在复查肝功的时候，同时增加一个CK的检测。CK的单项收费也是不高的，在我们医院CK单项收费是10块钱，这个CK需要每三个月检测一次。就是说，患者在抗病毒治疗的同时，每三个月检测一个DNA，检测一个肝功能，同时也要检测一个CK。在发现CK增高以后，轻度增高，没有肌肉的症状，大家可以不必管它。如果是5倍以上的增高，大家就要注意随访。要是持续三个月CK在5倍以上，不降，或者是同时发生了肌肉的症状，一定要找医生看，要调整这个药，或者暂停或者换用，要医生去做决定。另外也要做一些疾病的检查，包括心电图、肌肉活检，或者做一些其他的检测。

 　　如果医生在使用替比夫定的过程中，定期跟他监测，他的CK逐渐逐渐升高了，比如说升高到五六百、七八百。升高到这么高，我们会跟病人讲，注意不要剧烈的运动，避免运动。继续观察。经过一段时间很多病人CK慢慢下来了，他继续用替比夫定是可以的。但是，如果你注意休息了，各方面情况都好了，而且这个时候出现了肌肉的酸痛，出现了一些肌肉的症状，这个时候就应该考虑停药了。

　　另外，替比夫定是不能和干扰素同时应用的。刚才我说了，上市以后医生为了减少病毒的变异和耐药，另外还想提高药物的疗效，有些医生就把替比夫定和干扰素联合应用。还有，医生也借鉴于过去的实验。过去拉米夫定在上市之前也做了拉米夫定和长效干扰素有临床实验，可以和长效干扰素联合治疗，安全性是好的。国际上许多医生们也希望替比夫定能够和干扰素联合达到比较好的治疗效果。国际上也有一个长效干扰素和替比夫定联合的，或者是单用的一个临床实验。结果这个临床是研究被终止了。为什么被终止了呢？就发现联合治疗组有16.7%的患者病发了周围神经病，而且是很严重的，所以欧洲用药委员会就发出了通告，禁止这两个药联合应用。

　　这边我就说一下恩替卡韦。恩替卡韦在药品说明书上也说到了它对肿瘤的影响，这是因为恩替卡韦在动物实验中高于人的剂量4倍以上的时候，用于小白鼠的时候，发现一些小白鼠长了肺部的肿瘤，所以美国FDA就要求它们把这个事写在说明书上，这样就造成了一些患者有一些恐慌。实际上，我们在临床实验中，试验的病人在治疗前和治疗后都拍了胸片，就没有发现治疗的病人出现肺部肿瘤的情况。

　　上市以后，是不是有一些偶合的肿瘤，那也说不准。所以，现在美国FDA责成施贵宝公司在全球做一个长达8到10年一个长的多种抗病毒药物比较的治肿瘤的研究。就包括恩替卡韦每天一片，恩替卡韦每天两片，还有拉米夫定，还有阿德福韦，还有替比夫定，这5种病人的比较。

　　崇雨田：恩替卡韦的安全性主要是担心这一肿瘤，因为主要是动物实验，高剂量的在大鼠、小鼠里面一些肿瘤的发生率。高剂量的时候会增加，但是在人体里面没有发现。

　　蔡晧东：但是恩替卡韦近期德国有一个报道，它用于重症肝炎病人身上发现了5例非常严重的肝病患者用了恩替卡韦出现乳酸酸中毒的。现在医生们正在关注这个事。它具体的相关性还有待于以后更多的研究来加以评判。相比较之下，这些药中拉米夫定是最安全的。它的安全性是被全球的医生认可的。

　　崇雨田：另外一大类的药物，干扰素的药物。干扰素的药物副作用非常明显，实际上它是分两大类。一种就是一打进去就有副作用，这个病人就很容易知道。一打下去就知道了，发烧、肌肉酸痛、全身疲乏，像感冒一样的。这种症状大概在注射最初的时候会出现。但是干扰素注射久了以后，它可能会影响到其他系统的一些副作用。包括白细胞减少。第二个，可能会引起内分泌的紊乱。第三个，可能会诱发免疫系统的改变，比如说出现一些自身免疫力的抗体。还有一大类是我们临床一生都比较容易忽略的，就是引起精神的抑郁。现在对于干扰素停药里面，除了我们刚才讲的疗程达到有效，或者一年半，但是已经明确了有几种情况可以停药。

　　第一个，就是出现了非常严重的骨髓抑制，而且用了一些药物以后，骨髓移植不能得到改善，就要考虑停药。

　　第二个，明显的出现了血糖，或者自身抗体，还有就是出现明显抑郁的。出现这种情况，即使疗程不到一年，有的都是几个月，也是要停药的。这些症状或者这些发现也是通过随访。

　　无论是核苷类似物和干扰素的治疗，对于它的一些副作用的观察，我们必须是靠随访。随访是要定期的才行。"

　　许洁：拉米夫定上市非常长的时间了，应该说，它的临床前期实验当中提示就是说，它的不良反应率跟安慰剂是比较相似的。在使用的过程当中，总体来讲是比较安全的，没有发生过什么严重的不良反应。

　　解说：乙肝抗病毒治疗总体来说是安全的，拉米夫定上市最早，有１０年的临床经验，对于ｅ抗原阳性，ｅ抗原阴性，肝硬化，肝移植，妊娠妇女都有临床研究证实他的安全性。恩替卡韦有动物的致癌现象和乳酸酸中毒的报道；替比夫定在治疗时要注意监测ＣＫ水平，并且替比福鼎不能和干扰素一起使用；阿德福韦酯在１０毫克时是安全的，但谨慎起见，应该监测肌酐和血磷水平。干扰素的副作用比较明显，必须定期随访！

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顶顶顶顶更健康…

ruisu

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z3f 2011-7-3 02:58 ,,杰克，你要好好休息，要好好休息！！！！半夜就起床了，难道你要上夜班吗？？？你什么时候换了一个头像，昨天都不是这个样子的呀？？？

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我是杰克雄狮！
也可以叫我杰克船长！
哈哈…
醒了就到论坛活跃！
帮助战友们！我很快乐！
睡眠不规律的坏习惯，我会慢慢地克服的！呵呵…
谢谢您的关心！
祝您健康幸福！
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你我一定要加油哦！
哈哈…

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乙肝抗病毒治疗要打持久战

　　问题一：患了慢性乙肝何时需要抗病毒治疗？
　　慢性肝是一种进展性疾病，多数情况下整个病程会经历免疫耐受期、免疫清除期、低复制期及再活动期等四个时期。免疫耐受期患者病毒载量虽然很高，但只有很轻的炎症或/和纤维化，不需要抗病毒治疗。但进入免疫清除期后，肝脏炎症明显活动，表现为转氨酶升高，或有黄疸，并伴有乏力、纳差、右上腹不适等症状，可进一步发展为肝功能失代偿或并发肝癌。此时就要积极进行抗病毒治疗，因为病毒的复制是造成疾病进展的最根本原因。
　　临床研究显示，患者血中病毒载量越高，肝硬化或肝癌的累积发生率就越高。而经过抗病毒治疗抑制病毒复制，肝硬化、肝癌的发生率明显低于未进行抗病毒治疗的患者。临床上许多肝功能失代偿的患者，经有效抗病毒治疗后肝功能可以逆转回代偿状态。
　问题二：用保肝药也可降低转氨酶，为什么不能用保肝药代替抗病毒治疗呢？
　　我们打个比喻，将乙肝病毒看做是一群强盗，将肝细胞比作我们的家园。在这些强盗烧杀抢掠时，如果我们仅仅是努力重新修整房屋，即只用保肝药，而对这些肆意横行的病毒不加干涉，无论我们如何努力都不能保证家园安稳。但如果我们设法制服、控制这些强盗的活动，即抗病毒治疗，不让他们再破坏我们的家园，这样我们只需将已破坏的房屋修缮就能安然无恙。
　　问题三：乙肝抗病毒治疗能否彻底清除病毒？为何需要长期治疗？
　　乙肝病毒（HBV）生活周期有自己的特点。有感染性的HBV颗粒感染肝细胞后，经过一系列的过程产生更多新的有感染性的病毒颗粒。在这个复制过程中，有一个环节是在细胞核中形成共价闭合环状DNA，即cccDNA，是病毒复查的模板。如果我们把HBV比作野草，那么cccDNA就是野草的根。只要这个根不除掉，在条件适宜的情况下病毒就会再复制。目前临床上所用的治疗慢性乙肝的抗病毒药均不能作用于cccDNA环节，只有通过长期的病毒抑制来逐渐消耗cccDNA。有人用数学模型计算出在HBV被有效抑制的情况下，体内cccDNA减少一半的时间约13.5年。因此，抗病毒治疗需长期进行。
　　虽然慢性乙肝目前尚不能根治，但如果有效地控制病毒复制，就可稳定病情，患者就能正常生活。长期有效的抗病毒治疗还可以耗竭cccDNA，在一定程度上逆转病情，最终实现乙肝的长期稳定或根本治愈。
　　问题四：接受乙肝抗病毒治疗后，病情为什么容易复发？
　　临床上常常会遇到这样一些慢性乙肝患者：经过有效抗病毒治疗后肝功稳定，血中乙肝病毒检测不到，症状消失，虽然医生再三嘱咐不能随意停药，但在经过一段时间观察后，患者自认为“检查结果一切正常，再治也不过如此”，于是就会试着停药，结果造成疾病复发。也有些患者虽然相信大夫所说“不能随意停药”，但因工作忙或在偏远地方购药不便或因经济原因而停药，使疾病复发。
　　停药后病情复发并非在停药后立刻表现出来，常在2~3个月才出现病毒反弹，继而肝功异常，感到不适服。这主要是因为在刚刚停药后药物的作用尚未完全消失，而病毒复制到致病情复发也需一定的时间。所以患者千万不可因短时间停药“病情未反弹”就认为万事大吉了。乙肝抗病毒治疗必须在医生指导下停药，以预防病情恶化。
　　问题五： 慢性乙肝长期抗病毒治疗是否有副作用？
　　任何药都有一定的副作用，乙肝抗病毒药也不能例外。但如果选择一个药给我们带来的益处大于药物副作用造成的不良反应，就是值得用的。目前临床上应用的抗病毒药有两类，干扰素的副作用较大，如流感样症状、骨髓抑制等，有时还会诱发甲亢、糖尿病等。核苷（酸）类似物的副作用较小，如潜在的肾毒性、横纹肌炎或肌病、超剂量致鼠腺瘤的发生等。其实，在临床中这些副作用很少发生，且多数情况是可被控制的，前提是要在专业医生指导下用药并密切检测及预防其发生。

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联合治疗病例解析

2010版《慢性乙肝防治指南》（简称《指南》）在对慢性乙肝（CHB）抗病毒治疗的建议中，首次纳入了优化治疗理念，并建议对耐药患者应及时联合治疗，且应弃用序贯治疗。随后出台的《核苷类药物联合治疗专家建议》（简称《建议》）进一步细化了联合治疗建议，为优化核苷类药物（NA）治疗CHB提供了具有高度操作性的权威参考。在近期的2011阿德福韦酯（贺维力，ADV）智囊团高峰论坛上，全国多位专家通过对1例NA治疗24周应答不佳和1例聚乙二醇干扰素（PEG IFN）治疗应答不佳的CHB病例的精彩讨论，对以ADV为核心的联合方案在CHB临床实践中的重要性有了更深入的理解（图）。现整理病例如下，以飨读者。
　　病例一 24周应答不佳：早联合、不序贯
　　病史概要
　　患者为56岁男性，因乏力、纳差就诊。3年前发现乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，当时查丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常，未治疗。本次就诊查HBV DNA为5.6×107 copies/ml，查ALT为308 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为112 U/L。超声检查提示肝内回声增粗增强，肝穿活检病理提示为G3S2。
　　患者初始治疗选用了拉米夫定（贺普丁，LVD）100 mg/d，治疗24周复查HBV DNA为8.2×105 copies/ml，ALT为107 U/L。
　　此时如何处理，是等待还是积极干预？
　　《建议》认为，应答不佳是指经过一定时间的抗病毒治疗[LVD、替比夫定（LdT）和恩替卡韦（ETV）治疗24周，ADV治疗48周]后，患者HBV DNA下降超过2 log10 copies/ml，但仍高于国产试剂检测下限（1000 copies/ml）。因此，该患者属于应答不佳。
　　多项研究显示，24周是应答不佳干预的关键时机。早期应答不佳患者的远期病毒学应答率低，耐药率高。此时若不调整治疗，则可能延误病情甚至出现耐药。因此，对该患者应及时调整方案，而不是等待至病毒学反跳或生化学异常时才给予挽救治疗。
　　应如何调整治疗方案？是序贯ETV等强效药物，还是加用另一种NA联合治疗？
　　日本一项研究显示，LVD应答不佳患者即使无耐药发生，换用ETV后的病毒学应答率亦较低（50%），耐药率较高（17%）并产生多重耐药。而LVD加用ADV联合治疗可获得满意疗效。2011年亚太肝病研究学会（APASL）年会发布的一项研究显示，LVD 与ADV优化联合治疗48周时，82.9%的患者达到持续病毒学应答，ALT复常率为86.1%，HBeAg血清转换率为16.6%。《指南》基于大量的循证医学证据也指出， NA治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率，并强调治疗早期病毒学应答的重要性，提倡根据HBV DNA检测结果给予优化治疗。总之，对24周应答不佳者，序贯治疗因疗效欠佳且有多重耐药风险应予弃用；LVD联合ADV可获得较好疗效并预防耐药，不失为较好选择。
　　遗憾的是，该例患者当时换用了ETV（0.5 mg/d）治疗。治疗至72周时复查ALT正常，复查HBV DNA水平为1.1×104 copies/ml。
　　此时如何调整治疗？
　　可供选择的策略包括ETV加量至1 mg、ETV联合ADV、ADV联合LVD、换用PEG IFN治疗。
　　在作出下一步治疗决策时，应综合考虑疗效、安全性、循证证据和费用等多种因素。
　　该患者年龄较大，感染时间较长，换用ETV治疗24周后HBV DNA仅下降了1个对数级，提示可能存在预存耐药，或LVD治疗24周时可能已有耐药。大量研究显示，对耐药患者采用加药联合治疗的疗效优于换药治疗。一项针对82例LVD难治性患者（24周时HBV DNA大于105 copies/ml或出现耐药）的研究显示，对于LVD治疗24周应答不佳患者，序贯ETV治疗即使剂量增至1 mg疗效仍欠佳，累计治疗148周时，HBV DNA水平低于检测下限的比例仅为55%，3年累计耐药率高达35.9%。中国头对头研究结果与之一致，其结果显示，对LVD耐药患者采用LVD与ADV联合治疗，其病毒学和血清学应答、发生病毒学突破及耐药等均显著优于序贯ETV（1 mg)或其他序贯方案。在安全性方面，以LVD联合ADV的循证证据最充分，研究显示其安全性良好，无肌酐增高患者。且LVD与ADV联合方案的日治疗费用低于序贯ETV 1 mg和ETV联合ADV治疗。《指南》基于大量循证医学证据明确推荐，对LVD耐药患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用ADV联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生更少、临床结局较好。
　　至于换用PEG IFN治疗，因该患者为老年男性，非干扰素的最佳治疗人群，可能疗效欠佳，因此不宜选用。
　　将患者的治疗方案调整为LVD联合ADV（10 mg/d）后，120周时复查HBV DNA为 100 copies/ml，ALT正常，HBeAg转阴，并出现乙肝e抗体。
　　治疗体会
　　对应答不佳的CHB患者应积极主动干预，在临床上，可根据24周的HBV DNA水平决定下一步治疗方案；对应答不佳患者应尽早联合治疗，避免序贯。序贯治疗后疗效欠佳的患者仍可采用联合治疗方案。ADV与其他NA无交叉耐药，是联合治疗的核心用药。目前，LVD 与ADV联合方案的循证证据最充分，可提高疗效、减少耐药且安全性良好，是应答不佳患者的良好选择。
　　病例二 干扰素治疗应答不佳：联合ADV
　　病史概要
　　患者为29岁男性，因乏力3个月、加重7天就诊。既往体检发现HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性，当时肝功能正常，未行治疗。本次就诊时查HBV DNA 为4.3×107 copies/ml，ALT为190 U/L，肝穿病理为G3S2。肝脏超声检查未见异常。接受PEG IFNα-2a（每周180 μg）治疗，48周后查HBV DNA为1.3×105 copies/ml，ALT复常，HBsAg、HBeAg滴度下降，但HBeAg未消失。
　　此时如何处理？
　　可供选择的方案包括继续原治疗、换用NA、联合NA，及停药。延续原治疗进一步提高疗效的可能性低且费用昂贵；完全停药显然也不合适，因无法保证后续疗效，且患者最终达干扰素治疗停药标准的可能性不大；而换用NA单药治疗因疗效欠佳且现有循证证据较少，也非良好选择。
　　NA与干扰素联合治疗从机制看有较强互补性，干扰素可发挥免疫调节作用，增强机体对病毒的应答，NA则可直接强效抑制病毒复制，二者联用有助于提高疗效。《慢性肝炎联合抗病毒治疗专家共识》建议，对干扰素单药治疗无应答或应答不佳患者，可考虑联合除LdT外的其他NA治疗。
　　在几类NA中，目前仅干扰素与ADV联合方案有充分的循证证据显示其疗效确切且安全性良好。研究显示，PEG IFN联合ADV治疗48周，患者闭合环状DNA（cccDNA）水平下降99%，HBsAg滴度下降72%。另有研究显示，该联合方案治疗48周的HBsAg消失率和转换率分别达22%和17%。近期北京佑安医院的研究显示，PEG IFN与AVD联合治疗96周，HBsAg血清转换率为28%；另有研究显示，该联合方案较干扰素单药治疗可提高HBsAg阴转和血清学转换率。《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》（2010版）也明确指出，PEG IFN联合ADV治疗可降低肝细胞内cccDNA水平，提高HBsAg消失率和HBeAg血清学转换率，可能的机制为，ADV起效较慢，其降低HBV DNA的速度与PEG IFN 激发的体内免疫程度相匹配，故疗效叠加。在安全性方面，PEG IFN联合ADV治疗方案的各种不良反应发生率与干扰素单药治疗类似，未见肌酐升高报道。至于其他NA与PEG IFN联合治疗，或因临床研究未提示可提高疗效，或缺乏循证证据，或可能增加不良反应，故并不推荐。
　　该患者采用PEG IFN联合ADV（10 mg/d）治疗后36周时，检测HBV DNA低于1000 copies/ml，HBeAg滴度降低，为0.633 S/CO。
　　此时是否可以停药？
　　患者HBV DNA已阴转且HBeAg消失，干扰素疗程达84周，但未达到《指南》推荐的停药标准，不可能同时停用所有治疗。先停用ADV因循证证据不足且ADV疗程尚短，并不推荐。有研究显示，ADV治疗可耗竭细胞内的cccDNA，并降低HBsAg滴度，且临床研究显示，PEG IFN联合ADV治疗48周后停用PEG IFN，继续ADV维持治疗96周，疗效可稳定递增，HBeAg消失率、HBeAg转换率、ALT复常率和组织学改善率均逐步增高。故先停用PEG IFN，继续ADV维持治疗为宜。
　　治疗体会
　　PEG IFN治疗48周后应答不理想患者面临多种选择，其中，PEG IFN加用ADV可有效降低cccDNA，明显增加HBsAg转换率，疗效肯定，值得推荐。

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抗HBV治疗要考虑病人经济承受能力

　慢性乙肝是一种进展性的慢性病，未经正规治疗，可能发展到肝硬化，甚至肝癌，危及生命。在我国，至少有2000万慢性乙肝病人需要积极治疗，以阻止疾病进展。而慢性乙肝规范治疗的关键是抗乙肝病毒（HBV）。目前国内外公认有效的抗HBV药物有二种干扰素，即普通干扰素和聚乙二醇干扰素（长效干扰素）；五种核苷（酸）类似物，即拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。在我国，替诺福韦还未上市。如何充分应用现有药物，让更多的病人得到规范治疗，是我们医生的责任，也是广大患者的期待。新医改意见提出的近期目标（有效减轻居民就医费用负担，切实缓解“看病难、看病贵”）和远期目标（建立健全覆盖城乡居民的基本医疗卫生制度，为群众提供安全、有效、方便、价廉的医疗卫生服务。）是我们必须牢记的大方向。慢性乙肝大多需要长期抗病毒治疗，在持续抑制HBV中实现“提高生活质量和延长生存期”的目标，贯彻新医改精神更显得迫切和重要。真如陈竺部长指出，“制定既能体现技术含量，又与现有国力、基本医疗承受能力和群众的经济能力相适应的标准化的诊疗方案，让群众真正从中受益。” 鉴于目前的抗HBV药物，除拉米夫定外，多未列入医保报销范围，我们在临床实践中巳深深感到，群众的经济承受能力是制约乙肝规范治疗主要因素，也是我国临床医师需要特别关注的问题。最近在编审《科学保健》杂志（内刊）稿件中，看了一篇题为“高血压治疗‘钱’途”很受启发。作者在推广卫生部《全国高血压社区规范化管理》项目中，走访了全国20多个地区50多个社区卫生服务机构后提出了“降压治疗，经济的‘三级跳’”。即对高血压病人的药物治疗，根据不同经济情况，分成温饱级、小康级和富贵级，从实际出发，为病人精心选择既有效、又用得起的个体化方案。很值得我们借鉴。慢性乙肝病人的经济条件总体上可能会略低于高血压患者，更需要有较廉价的抗HBV治疗方案。
　　第一种状况，即所谓“温饱级”抗HBV治疗方案：适合于经济条件较差的病人，在安全、有效的前提下，可选择相对低价位的抗HBV药物，如拉米夫定（贺普丁）、国产的阿德福韦（如名正、代丁等）和普通干扰素。拉米夫定每片14元，又是唯一医保可报销药物，巳应用10年，抗病毒疗效确切，改变了一代病人的命运。缺点是随着用药时间延长，耐药率相应增高。但通过优化治疗，可减少耐药发生，又可对耐药患者早期发现和实施援救治疗。所以在我国仍可作为基本的基础用药。国产阿德福韦每片价11-14元，疗效与进口阿德福韦（贺维力）相接近。阿德福韦抑制HBV相对较弱，但不易产生耐药，对多数病人，特别是HBVDNA载量较低者，也是合适的选择。通过优化治疗，可早期筛选出疗效欠佳病例，加用拉米夫定联合治疗，多能实现治疗目标。普通干扰素都是国产的，价格一再压低，适合于有干扰素治疗指征、经济承受能力又有限的病人（特别是育龄期非妊娠妇女）作为优先选择。
　　第二种状况，即所谓“小康级”抗HBV治疗方案，适合于经济条件较好的病人，可选择价格相对适中的进口抗HBV药物，如替比夫定（索比伏，每片24元）、贺维力（进口阿德福韦，每片20元）。替比夫定的疗效优于拉米夫定，耐药率低于拉米夫定，有较高的HBeAg血清转换率（与强效抑制HBVDNA，被誉为‘双达标’），从而可能较早实现HBeAg阳性慢性乙肝患者“满意”的治疗终点目标。贺维力主要用于对索比伏或贺普丁治疗不完全（如24周时仍能测到HBVDNA）或耐药（包括恩替卡韦）患者的联合治疗或援救治疗，也可单独用于HBVDNA低载量的慢性乙肝患者的初治，其耐药率较低，有利于长期治疗。
　　第三种状况，即所谓“富贵级”抗HBV治疗方案，适合于经济宽裕的病人，可选择价格相对最贵的抗HBV药物，如恩替卡韦、进口长效干扰素（派罗欣、佩乐能）。这些药确实很贵，如恩替卡韦每片38元，长效干扰素每支1300元。但贵也有贵的道理（只是相对而言，绝不是硬道理，应该尽快减价）。恩替卡韦（博路定）不仅强效抑制HBVDNA（与替比夫定相似或更强）而且耐药率极低（5年仅为1.2%），被誉为双重保障（抑制病毒最强、耐药率最低）的药物，更有利于长期治疗。长效干扰素的疗效似优于普通干扰素，更主要是只需每周注射1针（而普通干扰素需每周3针），因而更方便，其副反应也可能有所减少，HBeAg血清转换率在现有抗HBV药物中相对较高，并较有望实现HBsAg阴转的理想目标。
　　以上从病人经济承受能力为主，因人制宜选用现有抗HBV药物，旨在有助于让更多需要规范治疗的病人都能用得上、用得起，并坚持完成疗程，达到治疗终点，实现治疗目标。但并非最佳方案，治疗前一定要完整评估，与病人充分沟通，更要尊重病人意愿。因为同样经济条件的病人，心态也有不同。有的在衣食住行方面花钱从不计较，而在医疗保健方面花钱则斤斤计较。但随着新健康观念的逐步建立，越来越多的人巳认为健康投资“拨‘款’”不能太少、过紧。亚太和我国指南，以及我们的临床经验，强调上述抗HBV药物都是一线药物，合理选择，优化治疗，大都能达到治疗目标。不管选用哪一种药，第一步都要把HBVDNA降下来，越早越好，越低越好。
（2009-05-19）