悬赏：抗乙肝药物对cccDNA抑制作用的文章

interdetect

cccDNA是当今乙肝治疗药物研发的热点。一直以来由于分离难，测试灵敏度低10^4，制约了其作为临床常规检测指标。
谁能总结下各核苷类药物（包括但不局限于拉米、阿德、恩替、替比）和干扰素（长效和短效）对cccDNA作用的文章，不限动物实验和临床试验。
凡积极参与者皆有现金奖励。

Amo。若惜

我对这方面不是很懂...

Amo。若惜

确切的说是...不懂

nwjk

据有关报道，美他卡韦很有可能在环状DNA的形成过程中就已经开始起效，从而根本抑制病毒的蛋白质翻译和DNA复制过程，
http://www.hbver.com/Article/yljz/xyyz/200910/6779.html

ainile

nwjk 发表于 2011-5-5 14:05
据有关报道，美他卡韦很有可能在环状DNA的形成过程中就已经开始起效，从而根本抑制病毒的蛋白质翻译和DNA复 ...

真的假的？怀疑中。。。

nwjk

是啊，不确定，他们自己就底气不足，也许是吹的。

deng245

针对cccDNA的药物有什么最新的进展?

Dr Massimo Levrero：实际上我们只是在最近几年才了解cccDNA是如何形成和维持以及它的功能，所以现在对它还没有药物，但我们可以推测将来会出现这样的药物。 Timothy Block曾 发现有一种化合物可能在cccDNA 的形成过程中起重要作用。我们也发现有几个分子酶能够对cccDNA的功能产生很大影响。但是直到现在所有已知的化合物和药物都是在某种程度上增强它的功能而不是抑制。所以，关于药物进展，只能说我们已经有了很多经验，但还没有什么有效的药物。新近发现，有一些化合物能够激活组蛋白去乙酰化酶，特别是组蛋白去乙酰化酶3。它们可能会封闭cccDNA进入一种非活化状态，显然这不是一种清除cccDNA的方法，而是一种其他的方法。如果考虑病毒复制进程、对病毒感染的理解、怎样达到自然状态，就疾病进展而言，隐匿性感染的危害性低于病毒复制活跃状态。但从长远来说，显然它仍旧有发生肿瘤的风险，只是这种没有肝病进展的隐匿性状态危险性大大降低。所以我们想，这种存在于真正非活动性携带者和隐匿性患者体内的状态是可取的，值得我们应用现有的知识去争取。另外一点就是清除cccDNA，这是我们的真正目的。清除cccDNA意味着杀死含有cccDNA的细胞。免疫操纵可以达到人们预期的任何结果，可以杀死感染细胞，但问题是它对慢性肝炎患者而言比较容易、安全，而不是肝硬化患者。因为肝硬化患者如果进行免疫活化，就会有发生重肝的风险。这是一点。当然，免疫学家认为他们可以控制在安全范围内，但那仍旧有点冒险。迄今还从没有过这种尝试。从另一方面来说，免疫操纵也是对天然免疫或后天免疫产生的细胞因子的信号通路进行操纵，可能会对cccDNA有效。这有一定可能性，因为已有迹象表明某些免疫刺激因子可以抑制病毒复制，但还没有人真正研究过。这些信号通路可能有一定意义。比如，上届EASl(欧洲肝病学会)报道过， TLR信号通路能够影响土拨鼠模型中的病毒复制，最终的结论是MAP激酶通路的活化是其中的关键因素。能够阻断这一过程的药物可以阻断这种效应。所以操纵这些通路可能会有效。了解所有这些通路可能不仅有助于搞清病毒再活化的机制，还可能有助于明确即将应用的药物或分子靶向药物是否能够再活化病毒，或者从另一方面来说能否进行免疫操纵。我们可以考虑操纵cccDNA 本身，而不是简单地阻断它。但它是一个紧密聚集的染色体，性质稳定，而相对不密集的非活化染色体稳定性差。所以染色体如果在无功能时不能正确聚集，就会丧失稳定性。由于cccDNA这种微型染色体不是细胞核中的大型染色体，在失去稳定性后可能会更容易被其他信号或降解信号所靶向等等。就这点而言，人们以前曾认为分子克隆所用的DNA 质粒，仅仅是细胞核内裸露的DNA。实际上，质粒是稳定的，但不是非常稳定。转染后质粒不会在细胞内存在很长时间而是以某种方式降解。没有人知道这到底是怎么会事，但它确实就是那样发生的。有些大型质粒更稳定一些，它们有间距，虽然不是真正的染色体但是呈现部分染色体化。可见圆形DNA的稳定性与染色体化有关联，这一点我们必须深入研究。

deng245

现在对cccDNA动力学仅有非常初步的认识，那么能否请您谈一下未来十年或二十年内cccDNA的研究会有哪些进展?
Dr Massimo Levrero:我希望在未来十年或二十年内能有方法清除cccDNA 。如果回到我以前所谈的内容，用另一种方式分类，那么我想这需要分步进行。第一步，抑制病毒复制并且是持续抑制。干扰素具有更高的SVR(持续病毒学应答) 率，可以满足这一点。为了提高SVR率，干扰素治疗时间要长，但这在临床上并不容易做到。如何使核苷类药物的抗病毒效能像干扰素一样? 可能需要很多年才能回答这个问题。但是核苷类药物也可以达到持续病毒抑制，问题是如何在达到病毒抑制后停药。因为核苷类药物停药后，大多数患者病毒又重新复制。但也有些患者停药后病毒未再复制，这种持续病毒抑制或是因为免疫系统，或是因为我前面所讲的基因物质已经封闭。可能这两者的一者在起作用或是共同起作用。可能就是这个样子。所以下一步需要明确哪些患者可以终止治疗，这样抗病毒治疗就不会成为终生治疗。第二步是探究如何联合抗病毒药物与免疫激活剂清除cccDNA，同时既能防止免疫重建又能安全停药。从长远来说，我们必须探讨新的研究进展能否保证清除cccDNA不是杀死所有感染的细胞，而是恰当地治愈这些细胞。在动物模型中，T辅助细胞分泌的细胞因子被认为具有这种功能，现在有证据表明人体中也有类似的细胞因子。如果能够更为深入地了解这是如何发生的，理解这些细胞因子与病毒生命周期、最终与cccDNA的相互作用，我们可能会迈出你刚才所问的第二步。

ainile

都是粘贴复制。。。没有自己的见解！

deng245

ainile 发表于 2011-5-5 15:11
都是粘贴复制。。。没有自己的见解！

哎、都是病友、非专业人士，能够将了解的相关信息与病友共享还是应该鼓励的吧