悬赏：抗乙肝药物对cccDNA抑制作用的文章

bigben446

lifevendor 发表于 2011-5-12 20:28
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这样如果通过抗病毒的药物控制住细胞核外的病毒复制扩增，同时抑制cccDNA，最终可 ...

先看一下乙肝病毒的生活周期，注意cccDNA的补充过程
cccDNA是乙肝病毒生活周期的关键，好似火种，以前有一个帖子讨论得比较好
http://www.hbvhbv.com/forum/thread-1022282-1-3.html
对于你所说的，那样子是很理想化的情况，和实际还有很大差距
比如说，核苷类似物，有一个耐药的问题
事实上对于细菌病毒，药物的耐药是一个很普遍很严重很现实的问题
因为细菌病毒数量大繁殖快，耐药概率再低也不能忽略
特别再加上cccDNA非常稳定，这个和其他病毒还不太一样，更加使问题严重
核苷类似物是个好药物，但是不能彻底控制乙肝，换句话说几年之后又是老样子
而且乙肝都还已经耐药了，这就也是防治手册规定核苷类似物必须要有严格的适应症
他只不过是缓解一时的姑息选择，但也不可否认其降低肝硬化的作用
前面有一个关于核苷类似物的使用问题的讨论
http://www.hbvhbv.com/forum/thread-1022834-1-1.html
最近StephenW贴出的乙肝治疗的讨论也很好
http://www.hbvhbv.com/forum/thread-1035809-1-1.html
http://www.hbvhbv.com/forum/thread-1035700-1-1.html
治愈乙肝的希望在于针对乙肝病毒cccDNA以及cccDNA之前的生活步骤
目前的干扰素和核苷类似物都不行

lifevendor

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我现在又一个假想：
cccDNA的表达是非常低的，

不知道有没有人利用计算机设立一个模型，来模拟病毒在体内的复制过程，比如说从
cccDNA-> mRNA,  速率 RNA polymerase
mRNA->HBV-DNA, 速率 RT polymerase (核苷药物控制点， HBV-DNA指组装病毒用的DNA)
rcDNA->mRNA， 速率 (不知道在细胞核内rcDNA是否表达mRNA？是否可能，理论上应该很可能)
rcDNA->rcDNA, 速率(细胞核内rcDNA是否可以自我复制，rcDNA和cccDNA还是不一样，rcDNA应该比较容易接近DNA polymerase)
rcDNA->cccDNA, 速率(理论上很快，修复DNA，这里的DNA修复机制需要了解？另外rcDNA和组蛋白结合吗？这个过程有多快？)
HBV-DNA->rcDNA, 病毒DNA进入细胞核内的速度(有待研究，什么样的动力学特征？是不是DNA都进入细胞核？速度有多快?)
mRNA->protein 速率 ribosome (蛋白表达的速率,这个可以不考虑)
HBV-DNA->HBV-DNA (这里考虑从细胞膜外或者细胞膜内进出的病毒)

(以上没有考虑病毒的组装，仅仅考虑HBV-DNA的量)
设立一些初始参数：
cccDNA 一个初始量
rcDNA
mRNA
病毒HBV-DNA
病毒的组装过程
应该可以得到一个不同条件下面，那种情况可以产生最多的病毒？


个人认为这里面最慢的应该是 cccDNA->mRNA (基因表达，cccDNA由于形成minichromosome的形态，表达需要特点的环境，transcription factor? epigenetic modification? DNA从核小体，染色体中解开？一定有什么东西刺激cccDNA的表达!)

lifevendor

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"治愈乙肝的希望在于针对乙肝病毒cccDNA以及cccDNA之前的生活步骤"我觉得很多位点都可以阻止病毒的繁殖，关键要考虑病毒的变异。选择最不可能导致病毒变异的靶点设计。
这种方式可以耗竭掉cccDNA

lifevendor

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lifevendor

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无敌抗体

哇，全是牛人！

lifevendor

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图片摘自（Drug Therapy
Hepatitis B Virus Infection
Jules L. Dienstag, M.D.）
图中标出了核苷类药物的作用点，出了ETV可以在最开始的priming以外
其他的都作用在，pregenomicRNA->DNA (负链) 这里通过的是DNA RT polymerase. 这里从RNA到DNA
接下来从，DNA(负链)->DNA(正链) 这里应该还是通过上一步的DNA RT polymerase。这里只是DNA到DNA，如果在细胞核内是有DNApolymerase完成，但是这里理论上还是同一个病毒自己带的DNA  RT polymerase,核苷类的药物target的正式这个DNA TR polymerase。 通过碱基类似物，但是却不能保证链的延长。
（途中黄色字注明的是核苷类药物的作用位点）
为了让这个帖子更加有阅读性，我把上一个帖子重复的东西发到这里。

lifevendor

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这个是另外一个HBV life cycle的图
注意图中的问号处，这些地方都有可能解决HBV

（图片摘自： Dandri, Maura）
另谢谢版主鼓励，看到短信，但是现在权限不能回短信

bigben446

lifevendor 发表于 2011-5-13 15:22
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这个是另外一个HBV life cycle的图

你的分析很好啊，图中的问号代表目前机制未知。
有好多关于乙肝感染的数学模型（通过pubmed可以查到摘要，要全文问我要，但我也只有一部分），我给个截图，如果你感兴趣可以去看看，我实在没精力看哈。

bigben446

lifevendor 发表于 2011-5-13 08:01
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"治愈乙肝的希望在于针对乙肝病毒cccDNA以及cccDNA之前的生活步骤"我觉得很多位点 ...

有更好的靶点的新药出现就更好了，但是新药研发时间长代价大风险高啊。耗竭掉cccDNA，现实来说，你看一下临床上核苷类似物的医疗效果就知道了，短期很有效（药的功劳），不能治愈（除了耐药的原因外就是cccDNA的功劳），只能等将来再和其他方法联用，是个选择（除了直接针对cccDNA）。