《国际肝病》：请您谈谈在临床上该如何定义对阿德福韦酯疗效不佳或无应答的患者？
缪教授：确切地说应该是对核苷（酸）类似物在抗病毒治疗后应答不佳的患者，不单是阿德福韦酯，其他药物都有类似的定义。在治疗12周时，HBV DNA较治疗前降低＜1 log copy/mL，这样的患者可以定义为应答不佳或原发无应答，这是国际上普遍认可的定义。在我国阿德福韦酯的初治患者使用量比较大，所以这个问题对中国医生来说很有意义。
《国际肝病》：但是阿德福韦酯在临床应用的剂量并不是它的最佳剂量，所以抗病毒效果显的比较弱，起效比较慢。
缪教授：可以这么理解，在Ⅲ期临床试验时，所用剂量为30 mg，但是发生了一些肾脏损害的病例。所以就将剂量调整到10 mg，那么究竟是不是为确保安全性，以减少剂量而牺牲了疗效，还不好确定。从目前来看确实是剂量偏低可能带来了疗效不佳的结果。
《国际肝病》：后续是否会带来耐药的问题？
缪教授：可能这就是代价。如果不是因为肾脏损害不良反应，阿德福韦酯用到足够剂量（例如30 mg），也许在我国上市的4种药物中可能不亚于替比夫定和恩替卡韦。因为它的特点是在现有剂量下耐药发生率也不是很高。我们选择药物应该从三个方面考虑：①药物的有效性；②药物的安全性；③患者的经济承受能力。这三方面缺一不可，而安全性对于患者来说尤其重要。治愈一种疾病又引发另一种疾病，或者对一个器官有治疗作用，而对另外一个器官有破坏作用，都不可取。
《国际肝病》：初治用阿德福韦酯的患者在中国很多，这类患者如果已经发生应答不佳，后续该如何处理？
缪教授：刚才我们谈到了原发应答不佳的定义。但是通常临床医生会比较保守，不会在治疗3个月后患者HBV DNA下降＜1 log IU/mL就调整治疗方案，一般会延长治疗及观察的时间，现在还缺少比较充分以及级别较高的证据来确定应该调整治疗方案的时间， 3个月、6个月、还是1年？从病毒耐药机制来讲，我们希望尽早改变治疗方案。这样能够降低患者体内耐药株的量，尽量将耐药株控制住。当发现原发应答不佳或原发无应答就开始加药或换药，对于处理后续治疗上的难题会更积极一些。
《国际肝病》：对于阿德福韦酯治疗无应答或应答不佳患者究竟是加用还是换用恩替卡韦的问题还没有一致的意见，您怎么看？
缪教授：这个问题很有意思，应该说加药和换药都可以，从理论上都说得过去。因为阿德福韦酯比较特殊，与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦无交叉耐药位点，所以如果初治患者用阿德福韦酯发生耐药后，加用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦都可以，但是现在已经有研究结果表明，阿德福韦酯耐药后或发生原发无应答的情况，直接换用恩替卡韦可以达到恩替卡韦初治的效果。这是大多数研究的结果。但是我们在临床实践中发现，少数阿德福韦酯初治应答不佳的患者，尤其是治疗时间比较长（例如1年）而HBV DNA未降低，这部分患者在换用恩替卡韦以后疗效欠佳。我个人观点是要加用恩替卡韦，但也不是说阿德福韦酯应答不佳患者不能直接换用恩替卡韦。这是基于一些HBV DNA含量高的患者，比如在使用阿德福韦酯治疗近1年后，HBV DNA仅仅从107 copies/mL降至了105 copies/mL时，更积极稳妥的做法可能是加用恩替卡韦。
当然也可以考虑加用其他的药物——拉米夫定或替比夫定，但是我们要注意的是：这些患者为什么会有原发无应答，为什么会选用阿德福韦酯这个耐药率较低的药物。我们在加药的时候应该加用一个疗效更好的药物，避免走回头路。当然这样患者的经济负担会增加。因此我们始终强调首选强效低基因耐药药物至关重要。提出优化治疗的概念无疑是正确的，这是因为在我国存在大量单用拉米夫定或阿德福韦酯初治应答不佳或耐药变异的患者。但是对于还没有开始治疗的患者，也就是所谓初治患者，我们在治疗时做好药物的优选是更积极的做法。因此可以说：“优选”优于“优化”，优化是不得已而为之的行为，优选了就可能避免优化。刚才提到选药的三个原则：疗效、毒副反应和经济承受能力。但是抗病毒治疗存在特殊情况，在达到疗效好、毒副作用少和可以承受的经济负担时，还存在耐药的问题，实际上也可以将耐药归到疗效里面。所以结论还是：“优选”优于“优化”。
《国际肝病》：对于拉米夫定应答不佳的患者加用阿德福韦酯，您认为这个方法是否真正能解决一些临床实际问题？
缪教授：我们不否认这种方法能够解决部分临床问题。在没有最新的研究结果之前，推荐拉米夫定耐药后加用阿德福韦酯，当然也是必须要遵循的方案。早期我们曾在这个问题上走过弯路。在拉米夫定耐药后加用阿德福韦酯，重叠治疗3个月后停掉拉米夫定，改为单用阿德福韦酯，发现效果不理想，随后又发生了阿德福韦酯的耐药。这个弯路走了很久。也有在拉米夫定耐药后直接换用阿德福韦酯，疗效也欠佳。所以目前合理的方案是在出现了耐拉米夫定耐，直接加用阿德福韦酯。但关于这个方案是不是最优化的选择？还要看加用阿德福韦酯后，是否完全解决了原先的拉米夫定耐药的问题。如果这个问题解决了，那么就是最优化的。实际上在加用阿德福韦酯后，还有部分患者会出现耐药。2010年发表在Journal of Gastroenterology & Hepatology上的一篇文章中将加用阿德福韦酯作为挽救治疗，发现1年内没有发生基因型耐药。而2008年发表在Journal of Hepatology上的一篇文章中采用拉米夫定联合阿德福韦酯的初始联合治疗方案，结果52周时，阿德福韦酯耐药率达到了9%，治疗将近两年时，耐药率达到了20%。初始联合治疗就发生了这么高的耐药率，怎么能够期望在拉米夫定耐药后的联合治疗中不发生耐药呢？通过比较可以看到，初始联合治疗后确实是比单用拉米夫定耐药率有所下降，拉米夫定单用一年耐药率将近20%，但是让人不解的是，阿德福韦酯单用1年耐药率为0，但联合治疗后却会升高至9%？这个问题很难解释。我认为拉米夫定耐药后加用阿德福韦酯不能完全解决问题。我们应该采取更积极的做法，替换为替比夫定+阿德福韦酯，或者恩替卡韦+阿德福韦酯。替比夫定+阿德福韦酯也有一些问题，替比夫定在204位点上与拉米夫定有一个交叉耐药。所以如果患者经济承受能力强，初始治疗无奈地选了拉米夫定而发生耐药，现在积极的处理方式是将拉米夫定改换为恩替卡韦+阿德福韦酯。在这方面还应该做更多的研究或观察工作，例如各种组合的对比研究，换用阿德福韦酯、加用阿德福韦酯、恩替卡韦+阿德福韦酯、替比夫定+阿德福韦酯，进行头对头试验，就更有说服力了。在我本人的临床实践中，我是视患者的不同情况来选择方案，凡是对拉米夫定耐药的患者，一部分加用阿德福韦酯，一部分则改为恩替卡韦+阿德福韦酯，特别是年龄比较大，肝脏损害比较重的患者，可能已经发生早期肝硬化，对这种患者我想不应该再折腾太多，与其等再次发生耐药而需换药，不如尽快控制病情。
《国际肝病》：有些患者发生拉米夫定耐药后，又发生阿德福韦酯耐药，这是不是所说的多重耐药？
缪教授：我要纠正一下，这是多药耐药，而不是多重耐药。多重耐药是抗生素领域的概念，每种抗生素都有自己的机制，例如针对细胞壁、细胞膜和核糖体合成等，不同机制的三种以上的药物发生耐药是多重耐药。作用于同一区域，抑制病毒DNA聚合酶的两种或三种药物耐药是多药耐药。多药耐药的解决方式很棘手。例如对拉米夫定耐药的患者换用恩替卡韦+阿德福韦酯，如果再发生耐药该怎么办呢？是要用替诺福韦替代阿德福韦酯吗，这个还不确定。替诺福韦单用目前耐药率是0，但是对于可能已经对拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦耐药的经治患者，如果采取保留原来的拉米夫定或恩替卡韦，将阿德福韦酯替换为替诺福韦，很难预测结果会怎样。所以研制作用在其他位点的药物是一个可能的发展方向。也有人提出加用干扰素，我认为这种联合治疗的方法应用前景不好。欧美的指南里面推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦、替诺福韦作为一线用药，所以用核苷（酸）类似物的患者绝大多数早期可能没有干扰素的适应证，或者患者干扰素治疗效果不好。也就说如果患者有适应证，应该已经首选了干扰素，但是选择干扰素后效果不好，再重新选择核苷（酸）类似物，而又发生耐药，这时候再联合用药，我不看好这种做法。特别是在患者年龄比较大，或者病毒发生了变异时，是否也会影响干扰素的作用？当然这只是推测，还需要进一步研究来验证这个观点，这也进一步告诉我们在首选核苷（酸）类似物的时候要更加慎重。
《国际肝病》：您能就如何预防多药耐药给我们提一些建议吗？
缪教授：避免耐药和多药耐药要从以下几个方面着手：①避免治疗时机选择太早。在患者还没有发生自身免疫激活，即转氨酶不是很高及肝组织炎症损伤较轻时，病毒和机体属于和平相处的状态，在内因没有起作用时就开始用药，达不到预期疗效，并有可能诱导病毒变异，原因是机体免疫清除作用不强，病毒却在药物的选择压力下被诱导变异，从而原发应答不佳。②及早处理基础疾病。常见的是脂肪肝。影响疗效的原因比较多，但是可以肯定的是合并脂肪肝的患者抗病毒效果比较差。提示我们应该首先治疗可以治疗基础肝脏疾病。③提高患者依从性。在这方面医患双方都负有责任。如果医生没有跟患者宣教好，患者就可能间断性服药或漏吃，这样的情况下就会诱导耐药。所以将依从性提高也是解决多药耐药最原始的一步。④首选“好”药。有些医生有错误的想法，认为应该先选择便宜而效力较低的药物，如果发生耐药将来还有其他药物可以补救，我反对这种观点。正如Ann（这个名字是否有误？） Lok教授所讲的那样：“无病毒就不会存在耐药”。所以初治就要选择强效、耐药发生率低的药物，可最大限度地避免出现后续多药耐药的问题。⑤发生多药耐药后要积极处理，选择合适的处理方案。我们不主张单药序贯治疗，而应该选择联合治疗。⑥用药过程中要积极监测耐药的发生。严密监测的好处是尽早知道HBV DNA、HBeAg血清水平及转氨酶等的下降速度，由此可能预测患者耐药发生率或停药后复发的可能性。关于监测频率方面，我个人的观点与指南有一些区别。各国的指南都推荐3个月检测一次，而我的患者都是每个月检测一次，直到HBV DNA检测不到后转换成3个月一次，半年之后，如果仍然检测不到则改为半年一次。这并不违背病毒监测原则，只是加大了监测密度。对患者和医生都有好处，可以及早发现原发耐药及原发无应答。
发表于 2011-4-13 12:59
