肝细胞内乙肝病毒的复制

temp

回复 bigben446 的帖子

"从免疫的角度，血液中过量的乙肝病毒颗粒是乙肝免疫耐受的关键".
--------------------
虽然类似观点的文章我也看到过，而且我对这方面的知识学习不多，但我仍对这一表述感到迷惑和怀疑。

从论坛上观察到的实际案例看，血液中HBVDNA的持续可测几乎是免疫反应得以维持的前提。

干扰素治疗过程有一个规律，我已说过多次，就是在血清HBVDNA持续可测的同时，伴随着抗原的持续下降，且血清HBVDNA持续可测的时间越长，抗原的清除就越彻底。

大量的核甘案例则揭示了同样的规律：血清HBVDNA得到迅速抑制的同时，尽管伴随着E抗原的暂时衰竭（注意只是暂时），但同时也伴随着表面抗原的不再减少，这一过程非常同步。接下来的规律就先不说了。

虽然不太了解HBVDNA治疗性疫苗，但我觉得方向是对的，可能就是为了要在血液中保持病毒颗粒的持续可测（维持一定的深度）。

但是，核甘（酸）抑制血清HBVDNA是否仅仅图了个短暂的和谐靖安的环境？可能意义上还不止一点。我猜测，随着耐药或变异的出现，免疫活动还是会再次抬头。

StephenW

lifevendor 发表于 2011-5-19 06:45
回复 StephenW 的帖子

非常感谢你的解释.
我现在明白 HBeAg "
对于病毒的繁殖没有绝对的作用" 和 "不在病毒结构里"[bigben446].
从Evolution角度来看， HBeAg有什么用?
"e抗原的表达，主要导致免疫耐受。同时e抗原可以缓冲掉免疫系统对HbC病毒的攻击。" - 似乎是一个很好的解释!

"复发期(也称作e抗原阴性的慢性乙肝)的特点是e抗原消失，e抗体出现，血清中病毒DNA数量和谷丙转氨酶(ALT)数量持续或间歇性升高,

并伴有肝脏炎症。 这个阶段的病人通常已年老,且比期他阶段

的病人有更严重的肝脏疾病。另外，这些病人多数有前核心或

核心突变的乙肝病毒变体，这样的突变病毒可以阻止或减少e抗原的产生"

e抗原阴性的慢性乙肝 -这个发生比率(rate)是什么?

kennyu

temp 发表于 2011-5-19 09:07
回复 bigben446 的帖子

"从免疫的角度，血液中过量的乙肝病毒颗粒是乙肝免疫耐受的关键".

从论坛上观察到的实际案例看，血液中HBVDNA的持续可测几乎是免疫反应得以维持的前提。

干扰素治疗过程有一个规律，我已说过多次，就是在血清HBVDNA持续可测的同时，伴随着抗原的持续下降，且血清HBVDNA持续可测的时间越长，抗原的清除就越彻底。
-----------------
我谈一些我的理解啊，我的理解和你的有些不同。
“HBVDNA的持续可测”这个表述过于宽泛，DNA滴度到底在什么程度就能保持免疫反应呢？
免疫反应的表达如何检测呢？如果，DNA的可测和免疫反应的维持是联系在一起，
那为什么有数量巨大的高病毒滴度但持续不发病的携带者呢？所以，我从你的理解似乎不能直接看出其中的道理。

我过去很长时间都没有关注过干扰素。所以，不太了解你说的那个规律。
不过，我手头有一个有意思的结果，就是GS9620在猩猩上的结果。
注意TLR7agonist主要是诱导针对HBV的特异性免疫反应。
http://www.natap.org/2011/EASL/EASL_72.htm
在实验中，对于猩猩，特异性免疫反应并不能很好的降低病毒载量，
反而可以大幅降低HBs/HbeAg。

这个现象就和你观察的到的非常类似，一旦病人的DNA滴度降低到一定程度，
免疫反应就对降低DNA似乎效果不佳，而降低Ag有很好的效果。
只不过你的结论是：DNA的存在，或者可测，导致了对Ag的持续清楚。
无论如何，我想我们看到了相似的现象，只不过解释不同而已。

temp

回复 kennyu 的帖子

多谢指教。呵呵。

关于你说的“那为什么有数量巨大的高病毒滴度但持续不发病的携带者呢？”这恰恰可以用来证明我的解释。免疫的激活，需要血液中保持HBVDNA的持续和一定浓度地刺激，到达一个限度后，ALT就开始以十分明显的方式响应了。换句话说，只要血液中保持HBVDNA一定的浓度和一定的时间，打破免疫耐受就是早晚的事，是必由之路。没有例外。

我还没有观察到这样的案例：说血清HBVDNA持续可测反而加强了免疫耐受。

但是，血清HBVDNA的持续存在，是否会一定程度上抑制特异性的免疫反应？这倒是我一直就有的怀疑。

其他方面，暂时无法谈的太细。一点一点来吧。

temp

回复 kennyu 的帖子

另外感谢你提供这么好的资料供我学习。希望我们的共同努力能更加接近正确的方向。

kennyu

temp 发表于 2011-5-19 11:11
回复 kennyu 的帖子

多谢指教。呵呵。

免疫的激活，需要血液中保持HBVDNA的持续和一定浓度地刺激，到达一个限度后，ALT就开始以十分明显的方式响应了。换句话说，只要血液中保持HBVDNA一定的浓度和一定的时间，打破免疫耐受就是早晚的事，是必由之路。
----

希望能把问题讨论的更清楚一些。
对于乙肝携带者的发病，原来我的认识和你非常类似。就是高DNA载量，迟早会ALT上升，进而纤维化，硬化，癌症。
但是，看到的一些统计数据表明，这个观点不够精细。最近的很多统计类的研究已经表明，ALT并不是一个非常理想的临床指标。也就是说，高DNA载量的携带者，可以不经ALT升高直接到达后面几个结果，但是，高DNA载量是独立的致病因素。

我的猜测是，纤维化，硬化，癌症，都是乙肝高度活跃的直接结果，但是，致病机理不完全一样。也就是说，DNA载量高，代表复制活跃。但是，导致这种活跃的复制导致的其他一些问题（这两天讨论比较多的cccDNA的基因整合啥的），使得不同人又不同的临床结果。

免疫耐受，我的理解更多的是免疫抑制。免疫反应的产生，需要很多外部因素起作用的结果。
而且，根据我看到的很多病例，我猜测针对乙肝病毒的免疫反应应该也有不同的方面或者层次，
因为，经常可以看到，那些讲新的治疗药物的论文，动不动就说某某细胞因子的表达如何如何了。
我想治疗性疫苗，抗病毒药物，都会引起机体免疫状态的变化（或者叫做互动），这种变化的直接表现就是体内某些与免疫相关的物质有改变。可得到的结果表明，不一定就是能一下子清除病毒。

更重要的是，很多人说ALT不升高（免疫耐受），抗病毒效果不好，但是，实践证明，很多ALT不高的轻度纤维化患者，经过抗病毒之后，取得了非常好的效果。这就表明，免疫耐受这个理论有问题。

我也是凭自己理解说，不是专业人士。大家多讨论。

lifevendor

回复 cshbv 的帖子

"hbv虽然是DNA病毒，但是里面有RNA 逆转录过程（核苷类药物控制点），所以HBV虽然是DNA病毒，但是带有RNA病毒的性质。"

这句话具体是什么意思？看来有还有很多东西要学习。有时间去看看上面那本hbv的教科书。。

%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%


病毒的复制不是直接从DNA到DNA的复制，中间是DNA->RNA->DNA这个过程。
后面一步从 RNA->DNA 这一步容易产生变异。

temp

回复 kennyu 的帖子

对于乙肝携带者的发病，原来我的认识和你非常类似。就是高DNA载量，迟早会ALT上升，进而纤维化，硬化，癌症。
-----------------------------------
前面我们讨论的是免疫反应与血清HBVDNA的关系，并没有涉及“致病”的问题。但为避免误解，我还是先说明一下：我从来都不认为“高DNA载量”与“纤维化，硬化，癌症”这些结果有直接的关系，尽管台湾等地早先有这方面的研究报告支持两者相关的结论。

因为最近几年这方面学习和跟踪太少，所以自己虽然积累了一些想法，也一直不敢系统地写出来。其实，现在觉得，抛砖引玉招来一通批评也是好的，粗就粗一点，我会陆续把一些想法写出来。

lifevendor

回复 temp 的帖子

如何通过药物的方法，免疫激活？慢性变成急性？

ainile

lifevendor 发表于 2011-5-19 15:57
回复 temp 的帖子

如何通过药物的方法，免疫激活？慢性变成急性？

有创意！有什么具体方法？