肝细胞内乙肝病毒的复制

interdetect

还是不能直接clear掉cccDNA

StephenW

interdetect 发表于 2011-3-30 10:45
还是不能直接clear掉cccDNA

我个人的感觉:
如果一个人治愈 (乙肝表面抗体是阳性，HBVDNA阴性，ALT正常) 为什么要担心cccDNA的？

1. 通过嵌入细胞基因组的cccDNA, 重新激活乙肝,是未知的,或小概率.
2. 没有嵌入在细胞基因组的cccDNA, 有半衰期.
3. 嵌入在细胞基因组的cccDNA, 有什么后果? 可导致癌症?

欢迎讨论.

interdetect

StephenW 发表于 2011-3-30 11:21
我个人的感觉:
如果一个人治愈 (乙肝表面抗体是阳性，HBVDNA阴性，ALT正常) 为什么要担心cccDNA的？

cccDNA是安全隐患
好比煤矿井下的瓦斯

bigben446

cccDNA是火种,躲在肝细胞内且稳定存在，这也是耐药发生的最大原因，是乙肝难治的最根本原因

StephenW

bigben446 发表于 2011-3-30 17:42
cccDNA是火种,躲在肝细胞内且稳定存在，这也是耐药发生的最大原因，是乙肝难治的最根本原因 ...

有一点不同意 (如果错了请纠正) - 病毒的DNA比较简单，易于发生变异, 不修正, 这是耐药发生的最大原因. 所有病毒变异迅速, 容易, 像流感病毒.

bigben446

1 cccDNA半衰期很长，大概有3个月左右，其实核苷类似物很有效，但是尽管HBV在核苷类似物使用后下降很快，cccDNA还能稳定的提供足够的复制HBV的模版，更为关键的是，复制的HBV半成品最优先的目标不是释放出细胞，而是补充cccDNA库，从这个意义上讲，任何仅针对cccDNA复制下游的药物是无法彻底治疗HBV的，很不幸，核苷类似物就是属如此

2 嵌入基因组的不叫cccDNA，cccDNA全名是共价闭合环状DNA (Covalently closed circular DNA），嵌入基因组的是线状DNA，而且令人高兴的事大部分只是片段，即使是全长嵌入，目前也未发现通过嵌入的DNA复制的，因此，嵌入的后果相对比较而言，仅仅是增加些许肝癌发生几率，但如果要清除他们，很难，现在实验阶段都没有看到相关技术（这是很严重的情况，或者可以这么说，如果等到那一天，基本上目前大部分病都有可能彻底治愈，不是夸张，方法就叫基因治疗），更别说临床应用

3 抗体和核苷类似物有一个缺陷是对有些HBV突变株无效，这也是必然的，抗体和核苷类似物都相当于一个筛选的压力，如果目标库数量比较小，也许可以清除，但是不幸的是cccDNA的存在基本上给HBV提供了一个无穷大的目标库，所以出现突变株是很普遍的现象；鸡尾酒疗法（众多不同原理的药物、方法同时使用）理论上可以降低突变株概率，但是目前临床研究不多

4 你懂英文，可以看一些这方面的资料
目前最好最全的综述，从基础到临床，方方面面都有：
http://www.wjgnet.com/1007-9327/E-Journal/WJGv13i1.pdf
最权威的书籍，Viral Hepatitis, 3rd Ed：
http://bbs.virology.com.cn/thread-6605-1-3.html

bigben446

StephenW 发表于 2011-3-30 17:53
有一点不同意 (如果错了请纠正) - 病毒的DNA比较简单，易于发生变异, 不修正, 这是耐药发生的最大原因.  ...

变异的自身原因病毒复制的酶没有彻底半保留复制导致出现种种突变株，这是很自然的现象，只要有复制就会有差异。HBV还好，属于DNA病毒，突变的概率要比RNA病毒小几个数量级。
变异成功产生的结果取决于2个因素，1筛选的压力大小 2足够的数量/变异数量样本，对于某种特定治疗手段来说，筛选压力是一定的（就是杀伤能力），所以结果通常取决于数量/变异数量，相比较其他DNA病毒，乙肝病毒麻烦的是因为cccDNA提供了非常大的病毒库；RNA病毒同样麻烦的是因为RNA病毒复制的酶比DNA病毒更容易突变，所以对于RNA病毒流感、HIV变异是很普遍的现象，难以通过药物和抗体控制。只要有可以承受筛选压力突变株出现，治疗基本上就是失败了，因为在筛选压力的维持下，突变株马上会占主导地位，临床治疗上反跳就是代表变异株复制已占主要部分并且恢复了病毒的数量。恩替ETV筛选压力就比拉米LMV大得多，所以LMV就更容易耐药。
没有查精确的数字，但原理差不多是这样；我说的简单，准确的说HBV变异是在复制中突变产生的，临床上HBV变异现象（结果）的最主要是因为cccDNA提供了一个足够庞大的病毒数量库，因为如果没有cccDNA的话，临床上使用核苷类似物治疗HBV出现耐药的概率会非常低，核苷类似物其实是个很好的药物，除了耐药。

嫉骗如仇

关键是怎么诱发免疫系统对CCCDNA起作用，人体的免疫系统是现在已知的杀灭乙肝病毒的最有效物质

bigben446

嫉骗如仇 发表于 2011-3-30 18:41
关键是怎么诱发免疫系统对CCCDNA起作用，人体的免疫系统是现在已知的杀灭乙肝病毒的最有效物质 ...

好像目前未发现免疫系统对cccDNA有作用，从我所知的知识来说，可能人类免疫系统还未进化出针对cccDNA的机制。通常提到的免疫方面的作用是指1 CTL杀伤含有HBV的肝细胞，皮之不存，毛之焉附，2 IFN干扰HBV病毒包装、复制等过程。
前景是发现1 更多的有效的治疗方法，2 针对cccDNA前的生活周期，如干扰病毒进入细胞，3 针对cccDNA, 4 鸡尾酒疗法，多种方法联合使用。

StephenW

bigben446 发表于 2011-3-30 18:34
变异的自身原因病毒复制的酶没有彻底半保留复制导致出现种种突变株，这是很自然的现象，只要有复制就会有 ...

"的最主要是因为cccDNA提供了一个足够庞大的病毒数量库，"学习了, 谢谢.