肝炎肝硬化防治ABC

liver411

 

肝硬化免疫学变化的临床意义是什么?

　　　

　　肝硬化时肝脏的枯否氏细胞(Kupffer cell)不能有效地发挥吞噬滤过作用，使门静脉血中的抗原不能被清除，以致出现高抗原血症。业已证明这些抗原主要是肠原菌。大量的抗原刺激脾脏、淋巴结等免疫组织，引起特异性免疫反应，于是产生了大量免疫球蛋白。免疫球蛋白增高主要是肠原菌刺激肝外免疫组织并由B细胞(浆细胞)产生的Ig增多所致，肝脏本身无制造Ig的能力。因此，Ig、γ球蛋白和总球蛋白增高以及由此而引起的肝功能试验异常，它们不直接反映肝脏损害，不能作为肝功能评价的指标。但这些变化是肝脏间质细胞受累的表现与白细胞合成减少存在着共同的病理基础，因此球蛋白增高伴有白蛋白减少时，对判定肝功损害有较大的价值。

　　肝硬化的球蛋白增高与肝脏器质性变化程度相平行，升高愈显著表明器质性变化愈明显，则预后愈差。

　　　

liver411

 

肝炎后肝硬化的诊断要点是什么?

　　　

　　(1)食欲不振、低热症状较多见。

　　(2)蜘蛛痣、肝掌、浮肿、巩膜及皮肤黄染、腹壁静脉曲张、中等度以上难治性腹水等体征常出现。

　　(3)肝在代偿期肿大，可有压痛。

　　(4)脾轻度肿大。

　　(5)肝功能损害明显。

　　(6)球蛋白增高与血浆白蛋白比例倒置。

liver411

 

肝硬化并发多脏器功能衰竭(MOF)的发病机理是什么?

　　　

　　(1)内毒素学说：内毒素是具有广泛的生物活性，如干扰细胞膜的生理功能，破坏溶酶体膜的稳定性，损害线粒体结构，使细胞能量代谢障碍，激活补体、激肽-血管舒缓素、凝血- 纤溶系统，引起毒性物质及血管性物质产生而导致MOF。

　　(2)低灌流学说：感染、创伤、上消化道大出血、大手术等常伴有循环血量不足及心输出量减少，使各主要系统、器官灌流不足，机体为了维持心脑血液供应，通过调节机制，首先使胃肠道及肾脏动脉发生强烈收缩，以保证心、脑血流供应，而其他器官可出现低灌流量。胃肠低灌流可引起胃粘膜病变导致粘膜糜烂、出血及应激性溃疡。肾灌流不足可以发生肾小管坏死，最后引起急性肾功能衰竭。肺部低灌流引起毛细血管通透性增加，导致间质水肿，肺泡气体交换障碍，出现呼吸窘迫综合征(ARDS)。肝低灌流可使肝细胞变性及坏死加剧，导致高胆红素血症、高血氨血症、低蛋白血症、氨基酸代谢障碍、ALT升高及肝性脑病，即急性肝功能衰竭。

　　(3)免疫学说：肝硬化患者，常常发生严重的感染。病原菌的代谢产物及其毒素可以诱使机体免疫反应异常，如巨噬细胞、中性粒细胞过度激活和聚集，可形成细胞栓子，在邻近或远处脏器微血管内造成栓塞，由此所产生的过多的酶可破坏邻近或远处的正常组织。内毒素具有抗原性，可与抗体形成免疫复合物(IC)，IC沉积于脏器血管，激活补体，引起血管壁变性坏死，启动凝血-纤溶系统，形成微血管栓塞。广泛的微血管栓塞可导致脏器功能衰竭，如有两个或两个以上脏器同时或相继出现，即形成MOF。

liver411

 

为什么肝硬化容易合并细菌性感染?

　　　

　　肝硬化患者血液免疫球蛋白IgG含量不减低，体液免疫功能无减退，而一般健康状况差，营养不良明显，且常出现细胞免疫及防御功能损害，致使容易发生细菌性感染。造成这种现象的原因是：

　　(1)肝脏网状内皮系统吞噬作用及滤菌功能减退：枯否氏细胞及窦性隙细胞是体内的主要网状内皮细胞，肝硬化患者纤维结合素(fibronectin)减少，使肝网状内皮系统吞噬功能减退，加之肝硬化存在门体侧支循环，门脉中的细胞得以绕过肝组织进入体循环，导致败血症发生。

　　(2)补体成分缺乏、调理作用及趋化活性降低：补体成分由肝脏制造，严重肝硬化及暴发性肝衰竭者的C₃、C₅、B及D因子含量减少，导致补体系统激活及替代途径功能障碍。激活补体有调理吞噬细菌作用，肝硬化时，此种调理作用减弱。补体缺乏也导致白细胞趋化因子 (C₃aC₅aC₅₆₇)减少，粒细胞向炎症聚集的趋化活性降低。

　　(3)中性粒及单核细胞功能减退：肝硬化患者的中性粒细胞体外粘附功能减退，体内对趋化因子的反应活性减弱。中性粒细胞不容易自毛细管内游走至管壁外细菌感染的部位。粒细胞杀菌作用也减弱，与血清中出现影响补体活性物质、细胞内缺乏谷胱甘肽及超氧化物酶有关。此外，单核细胞的吞噬作用、杀菌活性及细胞杀灭细菌作用也减弱。

liver411

 

如何诊断肝硬化合并败血症?

　　　

　　肝硬化患者突然发生原因不明寒颤高热、白细胞数升高而无局部感染征者，应考虑本药。确诊有赖于血培养。对任何疑为败血症者，应在未用抗菌药物前作血培养。败血症时侵入血液的细菌数量在24小时内有所变动，因此24小时内连作2～3次培养可增加培养阳性率。每次抽血5～10mL，应在床旁直接注入肉汤培养基。其中一次抽血时间应选在出现寒颤高热时，此时血循环内菌量最多，培养阳性率高。对已用过青霉素的患者，应采用含青霉素酶的培养基。培养生长致病菌时应行抗生素敏感试验，每种药物应作几种浓度，了解最抵抑菌浓度(MIC) ，作为临床用药剂量参考。

liver411

肝硬化并发自发性腹膜炎的发生机理是什么?

　　　

　　肝硬化病人较其他内科疾病容易并发腹膜炎，其发病机理可能与下列几点有关。

　　(1)病菌进入腹腔的机会增加：本病的原发感染病灶主要在肠道、胆道、泌尿道，致病菌以革兰氏阴性杆菌为多。Martini等曾研究发现肝硬化病人的小肠上部、空肠、回肠皆有大肠杆菌类细菌繁殖，而正常人除回肠有少量细菌外，小肠其他部位均无细菌生长。晚期肝硬变病人由于门脉高压，导致内脏静脉充血和淋巴管扩张，不仅产生腹水，而且可引起肠粘膜充血、水肿或糜烂，使肠粘膜屏障防御功能降低。尤其在肠道感染时，细菌易从肠道通过淋巴系统或肠壁侵入腹腔。

　　肝硬化时门脉压力增高，肠道、门静脉内细菌与带菌的淋巴液可从淤血的肝窦壁溢出，经肝门淋巴丛漏入腹腔，或经门静脉与肝静脉吻合支或经门-体循环短路直接进入体循环，以致引起菌血症及腹腔感染。

　　(2)机体防御功能削弱：肝硬化病人一方面因肝脏本身单核-巨噬细胞系统功能遭到破坏，肝脏清除血液中细菌的能力降低，另一方面由于肝硬化病人常有营养不良、低蛋白血症，而导致补体不足、免疫球蛋白浓度降低以及白细胞趋化功能减弱等，为细菌侵入创造了条件。肝硬化时肠道细菌大量繁殖，细菌抗体上升，使机体产生异常免疫反应，机体抗感染能力进一步下降。

　　肝硬化腹水时，由于大量液体稀释，腹水中的免疫球蛋白、补体降低及白细胞趋化功能减弱，使白细胞对致病菌的直接杀伤功能削弱。而且腹水中含有丰富的蛋白、糖与电解质，为一理想细菌培养基，使细菌易于在腹水中生长繁殖。

　　凡能使机体免疫力降低的各种因素如腹泻、上消化道出血、长期使用激素、应用免疫抑制剂、外科手术、不适当应用抗生素和增加肠内压力的各种操作，如内镜检查、肛门指诊、灌肠等，以及静脉内插管、腹腔穿刺、气囊填塞和导尿等处置，均有可能诱发本病。

liver411

肝硬化腹水与恶性腹水如何鉴别?

　　恶性腹水可为漏出性(压迫阻塞血管或淋巴管，影响门脉或淋巴回流)、血性(侵蚀破坏血管或癌肿破裂)，也可为渗出性和渗漏不典型性。尽管如此，仍以渗出性最常见。但肝硬化并发恶性腹水者，则以渗漏不典型性多见，在检验指标上与良性炎性腹水有许多相似之处，但两者的治疗、预后截然不同，须作进一步鉴别。

　　(1)血性腹水：若肉眼明显血性或腹水红细胞＞10万/μL，红细胞∶白细胞＞10∶1，首先怀疑肝癌破裂、腹膜转移或其他肿瘤所致恶性腹水；如为淡血性或红细胞＜10万/μL，多考虑为良性炎症(结核、SBP)或肝硬化病人自发性血性腹水。

　　(2)腹水pH：炎症时大多pH＜7.3，恶性＞7.4。

　　(3)腹水蛋白：恶性腹水时由于腹膜炎症及微血管通透性增加，腹水蛋白含量增高，常在30g /L以上，腹水/血清白蛋白比值大多＞0.5，或血清-腹水白蛋白浓度梯度变小，常＜1.1 ，而单纯肝硬化病人有较大的白蛋白浓度梯度。但少数肝硬化病人腹水蛋白也可增高，非癌炎症腹水血清白蛋白比值或浓度梯度也可发生类似情况。

　　(4)腹水溶菌酶：癌细胞不含溶酶体，无溶菌酶产生，故在渗出性或炎性腹水溶菌酶无增高( ＜23mg/L)者，常提示恶性腹水。

　　(5)腹水乳酸脱氢酶(LDH)：渗出性腹水中LDH＞3.34μmol(L·秒)，腹水/血清LDH比值＞0.6 ，常为癌肿或感染。如LDH＞8.35μmol/(L·秒)，腹水/血清比值＞1.0，则高度提示恶性腹水。血性腹水时LDH可明显升高，失去诊断和鉴别意义。LDH同工酶分析也有一定价值，恶性腹水中以LDH_3、4、5为主，而肝硬化腹水则以LDH₂为主。

　　(6)纤维连接蛋白(FN)：为一高分子糖蛋白，分子量40万～45万，主要由成纤维细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞产生，有可溶性(血液、体液中)和不溶性(组织中)两种。前者有重要调理功能，参与机体对感染和肿瘤的防御机制，促进枯否氏细胞的吞噬作用；后者是组织细胞外基质的一种成分，主要作用有粘附功能，可促使细胞间、细胞与基质间相互粘附以维持细胞正常形态。

　　恶性腹水时，可能由于癌细胞合成分泌FN、癌细胞膜蛋白更新快而释出FN、癌细胞分解基质中的FN释放等因素使腹水中FN明显升高，常＞75mL/L。肝硬化单纯腹水，由于肝脏损害合成减少，且因其分子大而不易漏出，腹水含量不高，肝硬化失代偿期并肝癌时FN不增高，并发 SBP时，可能FN调理被消耗使之不增高。但结核性腹膜炎时可增高。

　　(7)腹水肿瘤标记物：癌胚抗原(CEA)＞15μg/L，见于恶性腹水，并揭示腺癌；腹水甲胎蛋白(AFP)升高，揭示原发性肝癌转移。

　　(8)腹水谷氨酰转肽酶(γ-GT)、亮氨酸氢基肽酶(LAP)：肝内γ-GT与LAP主要存在于肝细胞浆和肝内胆管上皮中，腹水中明显升高，特别是无梗阻性黄疸患者，此二酶有利于肝癌腹膜转移的判定。

　　(9)腹水铁蛋白：渗出性腹水如＞500μg/L或铁蛋白腹水/血清比值＞1.0，常提示恶性腹水。

　　(10)腹水胆固醇：腹水胆固醇＞1.24mmol/L，则肿瘤的可能性大。但某些SBP和结核性腹膜炎时也可增高，鉴别时值得注意。

　　(11)腹水染色体核型分析：恶性腹水中有较多的染色体分裂象，呈现超二倍体非整倍体异常或畸变，非癌腹水则无变异。此检查对鉴别良性腹水有较高的特异性、敏感性和实用价值，其意义优于一般细胞学检查。

　　恶性腹水原发者少见，以继发为主，多来自肝、胃肠和卵巢，要注意检查。

　　　

liver411

肝硬化腹水并发原发性腹膜炎的诊断标准是什么?

　　　

　　(1)病人有发热、腹痛、腹部压痛及反跳痛等腹膜刺激症状；

　　(2)腹水白细胞＞0.5×10.9/L，中性粒细胞＞0.50，涂片或培养阳性，可确诊为SBP(培养时应同时作厌氧菌培养)；

　　(3)腹水白细胞0.3×10.9/L，中性粒细胞＞0.50，结合临床表现，可诊断为SBP；

　　(4)腹水白细胞＞0.3×10.9/L，中性粒细胞＞0.25，即使无临床表现，也应高度怀疑为S BP,并按SBP治疗。

　　(5)如未达上述标准，则下列试验阳性者也可诊断SBP：①腹水pH＜7.3，或动脉血-腹水pH 梯度＞0.1。腹水pH测定必须在抽出腹水后迅速完成，超过30分钟则腹水中CO₂增加，pH 值下降。②腹水乳酸盐＞0.63mol/L，但应鉴别恶性腹水和酸中毒；③腹水鲎试验阳性；④ 腹水腺苷脱氨酶(ADA)＞6kμ/L，但恶性腹水中ADA也可升高，结核性腹膜炎时ADA达更高水平。

　　　

　　　

liver411

 

什么是门静脉高压症?

　　　

　　正常时，肝脏的血液75%来自门静脉，25%来自肝动脉，门静脉汇集胃肠道、脾、胰和胆囊的血液，肝硬化时，肝内或肝外门静脉血流受阻，均可使门静脉压增高，长期门静脉高压引起一系列并发症，出现充血性脾肿大，胃肠、腹膜的慢性充血和侧支循环建立等，称门静脉高压症。

　　正常情况下，门静脉压力为0.7～1.5KPa，超过2.0 KPa即有临床意义。经皮脾穿刺测得的脾内压力常可代表门静脉压力。

liver411

 

肝硬化门静脉高压是怎样形成的?

　　　

　　在结节性肝硬化，门静脉高压主要是窦性的。产生的原因为：

　　(1)肝细胞坏死变性，不能形成正常肝小叶而形成再生结节，再生结节压迫其周围的门静脉和腔静脉属支，使血管狭窄、中断或闭塞，门静脉属支血液流入肝血窦时发生淤积及窦后肝静脉流出道受阻，逐渐形成门脉压增高。

　　(2)肝小叶中央坏死及纤维化，使中央静脉管壁增厚、闭塞,以致门脉压力增高。

　　(3)肝动脉分支与门静脉属支沟通吻合，形成动静脉短路，使肝动脉血直接流入门静脉属支，可使已因阻塞而升高的门静脉压力更加升高。

　　(4)肝小叶内结缔组织增生联结，形成假小叶,致门静脉小分支、肝静脉小分支、肝动脉小分支之间的先行结构被破坏，血管受压。门静脉小分支内也可继发血栓形成，血管发生短路，使门静脉血不经肝小叶进入肝静脉，肝细胞得不到足够营养，可致病情恶化。