曾经谷丙上1000以上的请进！

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渠水欢歌 发表于 2011-2-13 09:02
从楼主的免疫状况看，还有几种情况可以考虑：1.作用于激活杀伤性淋巴细胞的淋巴因子先天分泌不足。2.杀伤性 ...

拿不出依据，空口白话。你已经知道了我是母婴感染传播的慢乙，那么请问你是学什么专业的？是慢乙患者还是乙肝研究的医学人士？

mtv982

渠水欢歌 发表于 2011-2-13 08:52
谢谢楼主给我提供的博士论文资料。不过我觉得楼主没真正看懂论文。一是论文的结论用的是“可能“这样的不敢 ...

那拿出你的证明来看看.

渠水欢歌

再次感谢楼主提供的这些资料。
尽管你我的观点不同，研究侧重点也不同，但目标还是相同的。
非损伤肝细胞清除CCC-DNA也曾我的研究目标，但我觉得很渺茫。我希望有人能研究成功。

mtv982

渠水欢歌 发表于 2011-2-13 10:06
再次感谢楼主提供的这些资料。
尽管你我的观点不同，研究侧重点也不同，但目标还是相同的。
非损伤肝细胞清 ...

亮出你的底来.

mtv982

言论自由。

mtv982

。。。。。

mtv982

渠水欢歌 发表于 2011-2-13 10:06
再次感谢楼主提供的这些资料。
尽管你我的观点不同，研究侧重点也不同，但目标还是相同的。
非损伤肝细胞清 ...

不问你的姓名和其他，只问你是学什么专业的？是慢乙患者还是乙肝研究的医学人士？连这些都不敢说，你说的话还有多少可信度，既然辨论，把你的证据写出来。

mtv982

http://www.hbvhbv.com/forum/foru ... extra-page%3D1.html
危险因素：拉米夫定耐药[/B] 　　拉米夫定耐药最可能出现在高滴度HBVDNA和/或高水平ALT、HAI高积分、高体重指数(BMI)的病人(表4)。现在，拉米夫定选择性耐药突变是否与HBsAg基因型普遍相关还不清楚。早在服拉米夫定后49天就可检测到耐药，但耐药的临床证据，即血清ALT升高，在6个月内不会出现。拉米夫定耐药引起肝炎加重与HBV复制增加密切相关的程度要大于HBV突变引起的B细胞和/或HLA限制性T细胞抗原决定族结构改变。 [B]耐药的结果[/B] 　　对于发生耐药的患者，血清转换和肝组织学改善是可能的。短期随访证明，拉米夫定耐药突变不会引起大的不良反应，尤其在有免疫力的轻症病人。但在免疫低下病人(HIV感染)和伴肝纤硬化的有免疫力的病人，有报道出现肝脏失代偿，甚至死亡的。 [B]出现拉米夫定耐药可采取的措施[/B] 　　1. 除了HBVDNA阳转，若血清ALT水平正常，继续单用拉米夫定。　　　　2.停用拉米夫定 因病人出现耐药而停用拉米夫定治疗，病毒复制将返回野生型的状态.这种停药是相关的医药公司不鼓励的。但2个报道显示，因ALT和HBVDNA滴度再次上升而停药是安全的。　　　　3.加另一种药物以有效地抵抗耐药突变 如果因拉米夫定耐药引起ALT和HBVDNA滴度再次上升，停用拉米夫定而加用其他抗病毒剂，尤其是有肝硬化的病人采取这种治疗可能是最安全的。现在还没有1个上市的替代药物，但有几种药是有效的，如阿德福韦(最近获得FDA批准)的整体实验显示在肝移植后使用是很有效的。1个正在进行的研究初步显示单用阿德福韦与阿德福韦+拉米夫定一样有效。 [B]拉米夫定耐药的其他潜在后果[/B] 　　多聚酶基因与乙肝表面抗原基因重叠，那么多聚酶基因突变，可能潜在地影响HbsAg蛋白结构。HbsAg蛋白结构的改变可潜在地引起抗HBS的结合减少，导致预防注射获得的免疫不再对拉米夫定耐药突变株的感染提供保护。要确定是否理论上存在这种危险，监控是必要的。 　　当拉米夫定耐药突变存在时间较长时，为了克服宿主建立对初始变异免疫反应的能力，病毒可能再次出现突变。二次突变的产生可以解释有时长期拉米夫定治疗所出现的肝炎的加重。1个在氨基酸181位(529)的突变，就是说不在YMDD基序，已被提出。体外实验显示，在拉米夫定存在下，这种A181T突变体的复制能力增强，这种突变也可损害HBsAg的分泌。因此，忽视耐药突变存在可能是不明智的，如果可能，应给予额外的抗病毒治疗以降低病毒含量，阻止强复制力病毒的进一步突变。已有报道，在无免疫抑制的情况下，拉米夫定耐药的病人出现亚大块肝坏死。 [B]三、其他核苷类药物[/B] 　　许多药物或在等FDA批准(阿德福韦)上市，或在Ⅲ期评估中(entecavir,clevudine,emtricitabine)，其他药物(如L-dT和 I-dC)，也将很快进入Ⅲ期评估。 [B]阿德福韦[/B] 　　阿德福韦是体内体外均有抗野生型及拉米夫定和泛昔洛韦耐药性HBV的核苷类药物。2002年11月被FDA批准。1个包括515位HBeAg阳性肝炎病人1年的随机、对照研究显示，在接受10 mg/d治疗的患者血清HbeAg阴转率(12%)明显比安慰剂组(6%)高，p<0.05。在随机给予(10或30 mg/d)治疗的患者中ALT下降到正常范围的的分别是48%和55%(而对照组为16%)。接受10 mg/d治疗的患者中21%的病人与接受30 mg/d治疗的患者中有39%的病人血清HBVDNA水平降止400copies/ml以下，接受安慰剂的病人没有这种效果。然而因出现了不良作用而需减量的病人，30 mg/d组是25%，10 mg/d组是3%，安慰剂组是1%。阿德福韦的主要不良作用是一种伴有磷酸盐尿和蛋白尿的Fanconi样综合征，这种毒性是可逆的和剂量依赖性的。因此阿德福韦的推荐剂量是10 mg/d。10 mg/d治疗1年后，患者的肝活检显示肝脏炎症坏死和纤维化积分均明显改善。此外，与安慰剂相比，接受阿德福韦治疗的病人，肝组织病变加重的较少，所有活检的采取都是在病人接受治疗时进行的。 　　阿德福韦的主要优点是无耐药性，对拉米夫定耐药突变株也有作用。肝功的迅速变坏与耐药普遍相关，阿德福韦对拉米夫定耐药病毒的作用在肝移植病人的应用中得到了很好的证明。伴拉米夫定耐药而有免疫力的病人应用阿德福韦的实验正在进行，早期资料显示，在这种情况下，单用阿德福韦治疗与拉米夫定+阿德福韦治疗是一样有效的。
一、急性自限性肝炎的免疫反应

　　肝脏是一富于先天免疫反应细胞的重要器官，其包含NK细胞，自然杀伤T细胞(NKT)，库普弗细胞。这些细胞能快速分泌一系列抗炎细胞因子，它们有抗病毒的效果，活化和维持先天免疫反应，启动抗原特异性的免疫反应等。任何病毒感染，被感染细胞本身是一道防线。多数细胞能快速识别dsRNA的存在，并产生IFNα/β。IFNα/β通过产生2，5寡腺苷合成酶，drRNA依赖蛋白激酶(PKR)和蛋白合成抑制物，能干扰包括HBV等多种病毒的复制。IFNα/β还具有聚集并活化巨噬细胞的作用，后者能分泌多种细胞因子和化学因子，其中CCL3(以往称巨噬细胞炎症蛋白1α，MIP1α)，它能聚集NK细胞，NK细胞在潜伏期的早期阶段及肝损伤出现临床症状之前数量增多，这些早期的反应与NK细胞具有可在MHC-I上调之前识别靶细胞的能力有关，通过识别靶细胞，NK细胞可能直接溶解HBV感染的细胞，通过产生IFN-γ及TNF-α抑制HBV的复制。另外 NK细胞还产生CCL3，CCL4(MIP1β)和CCL5(以往称RANTES)，它们有助于多形核白细胞的分布和迁移。另一类主要的天然免疫细胞包括NKT细胞，NKT细胞能表达NK和T细胞的标志物及T 细胞受体。它能介导直接溶细胞作用，并快速地产生大量的IL-4和IFN-γ，并对特异性免疫细胞的启动产生影响。实验表明利用通过CD1d分子递呈的非肽抗原α半乳糖神经苷酯能活化NKT的一种亚群，将α半乳糖神经苷酯注射到HBV复制的转基因鼠体内，活化的NKT细胞产生IFN-γ并减少HBV的复制，同时IFN-γ诱导及活化NK细胞又增强了这种作用。它并不依赖常规T细胞的作用，因为在T细胞缺乏的小鼠能观察到上述作用。另一种NKT亚群受CD1d限制，但表达不同的T细胞受体，不能识别α半乳糖神经苷酯。当这种细胞在免疫低下的HBV转基因鼠体内，会自发地被激活，并引起肝炎。这些资料表明NKT细胞在机体早期对HBV的免疫中和作用。天然的免疫反应与后天的免疫通过在肝脏的一种特殊的巨噬细胞群库普弗细胞相互发生影响。实际上通过非HBV特异性刺激活化的巨噬细胞，继而产生IFNα/β，IFN-γ及TNF-α；NK细胞、NKT细胞及T细胞的聚集，在HBV转基因鼠模型能有效地下调HBV的复制。细胞因子控制感染的起始阶段，病毒的最终清除及预防再感染需要后天免疫反应的参与。巨噬细胞及树突状细胞吞噬病毒蛋白和凋亡细胞的碎片，并将抗原转送至淋巴结，并启动抗原特异性免疫反应，且产生大量的化学因子，如CXCL10(IP-10)、C 3(MIP-1α)、CCL4(MIP-1β)、CCL2、CCL7、CCL8、CCL13和CCL5(RANTES)，这些因子招募更多的抗原特异性或非特异性的炎性细胞到肝脏。因此，肝内天然免疫反应通过分泌细胞因子，感染细胞的溶细胞作用，活化肝内免疫细胞，抗原特异性细胞的影响，细胞因子及化学因子介导的炎性细胞的聚集，增强MHC-I表达及HBV特异性T细胞对抗原的识别多种途径，有助于对HBV复制的早期控制。

　　
　　由于特异性免疫反应能特异地识别HBV感染的细胞并维持保护性的HBV特异性的免疫记忆，因此在宿主抗HBV的非溶细胞病毒防御中具有重要作用。特异性抗体模式与HBV感染的不同阶段及预后有关，且被广泛应用于HBV的诊断。抗-HBc是急性HBV感染的第一个抗体标志，抗-HBe是急性自限性肝炎恢复的早期标志，向抗-HBe的血清转换常伴随肝脏病变程度减轻，ALT的正常，在没有前C区变异的情况下，病毒载量往往下降。感染上述变异HBV或同时感染野生型和变异型株时，可检测不出HBeAg，但保持着高水平的病毒载量。针对S、PreS1、PreS2区的抗体有中和作用，在HBV感染恢复期，HBsAg被清除时出现。它们的产生是T细胞依赖的过程，在肝炎恢复期或注射疫苗后，抗HBs滴度在10ml/L以上时有保护性作用。HBV特异性细胞免疫反应是CD4+Th细胞和CD8+细胞毒T细胞介导的，CD4+Th细胞识别抗原递呈细胞上的MHC-II分子与经过吞噬蛋白处理后的抗原肽复合物，因此抗原递呈细胞无需被HBV感染后才能被CD4+Th细胞识别。CD8+T细胞识别MHC-I与细胞内合成的病毒蛋白肽复合物，抗原递呈细胞是HBV感染细胞或被病毒感染后凋亡的细胞。通过T细胞受体T细胞被活化，HBV特异性T细胞完成一系列免疫调节作用。CD4+Th细胞有助于B细胞的分化活化，有利于CD8+T细胞的诱导和维持，有助于树突状细胞对效应T细胞的活化，CD4+T细胞亦分泌可抑制HBV和其它病毒复制和基因表达的IFN-α，IFN-γ，与主要的效应CD8+T细胞一样，CD4+T细胞亦可能直接溶解HBV感染的靶细胞。急性HBV感染病毒被清除与有效的多克隆及多种特异性的CD4+T、CD8+T细胞对HBV各种病毒蛋白所产生的免疫反应有关，HBV感染后一周，ALT升高及HBeAg和HBsAg消失，抗HBsAg产生之前，在患者的外周血中可检测到有关的细胞免疫反应，HBV感染后痊愈的患者大多数表现出显著水平的HBV特异性免疫反应：CD4+T、CD8+T细胞对多种HBV蛋白产生免疫反应；多种HBV抗原肽表位与多种亚型的HLA形成的复合物能被免疫识别；HLA的位点的多样性增加了能被免疫识别的抗原表位数量，此与HBV感染较好的控制有关，单个HBV的抗原表位能被多个T细胞克隆以不同的T细胞受体方式进行识别，显示HBV特异性免疫反应的多克隆性。相比较在慢性乙型肝炎患者外周血不易检测到这些免疫反应，因此这些研究表明显著的多种特异性T细胞免疫反应与HBV的清除有关。对HBV感染的两只黑猩猩进行前瞻性研究分析发现，在感染的潜伏期HBV的复制已达到最高水平，此时未见ALT的升高，与HBV是非细胞毒病毒的特点一致。在临床症状出现之前的潜伏? 肝内免疫反应已启动，临床症状出现之前的数周HBV-DNA的翻译模板cccDNA在IFN-γ产生的同时已开始下降，CD4+T、CD8+T细胞免疫反应在此阶段已被检出。表明通过天然或特异性免疫反应在HBV感染的早期临床症状出现之前，肝内及血清HBV-DNA能被清除。利用转基因鼠对细胞因子介导的HBV复制及病毒基因表达抑制机制研究，能表达HBV所有蛋白，复制HBV并产生有感染力病毒颗粒的转基因的产生有利于病毒清除及免疫病理机制的全面了解，通过选择性地传输HBV特异性的CD8+T细胞能在这些鼠体内诱发急性肝炎，在注入一小时后肝内出现浸润的CD8+T，能识别表达HBV有关抗原并与MHC-I结合的肝细胞。这种在选择输入抗原特异性的CD8+T与肝细胞的相互作用可有两种效应：CD8+T能诱导单个肝细胞的程序性死亡，噬酸性小体的形成，由于这种细胞损害需细胞间的直接接触，因此仅限制少量的肝细胞，同时通过感染HBV的肝细胞的破坏不足以清除细胞浆HBV核壳及HBV复制的中间体。另外CD8+T可通过IFN-γ及TNF-α介导的效应，对HBV感染的肝细胞产生作用，包括对病毒颗粒的形成、HBV的复制中间体及cccDNA模板的抑制，甚至少量的细胞因子可抑制局部的病毒复制。在穿孔素及Fas配体缺乏的CTL可以介导同样的效果，提示HBV的溶细胞及非溶细胞清除可是独立的效果。


　　细胞因子介导的HBV的抑制可发生在急性肝炎的潜伏期以及在还没有肝脏损害的组织学和血清学指标依据时，是何种因素导致急性肝炎的临床症状的出现？对转基因鼠的研究中，急性肝炎有关的多数炎症实际上与HBV特异性T细胞浸润后引起的非抗原依耐性的免疫反应有关，这种免疫反应的扩增由抗原非特异性的T细胞及中性粒细胞介迹?庑┫赴?芟赴?蜃蛹扒骰?蜃佑跋欤?谧⑸銱BsAg特异性CD8+T细胞后4到12 小时，在转基因鼠体内抗原非特异性炎性细胞聚集到肝脏，包括巨噬细胞、NK细胞、T细胞及中性粒细胞，形成炎性病灶，与肝病炎症损害的临床表现有关。介导前述的抗病毒效应的IFN-γ同样活化巨噬细胞，可增加肝脏细胞对TNF-α介导肝损害的敏感性，诱导肝细胞、肝窦内皮细胞及巨噬细胞产生能吸引炎性T细胞和中性粒细胞、NK 细胞、NKT细胞的趋化因子。肝脏内的γ-IFN的原位表达可持续甚至在缺乏病毒的情况下吸引淋巴单核细胞，引起慢性活动性肝炎，如NKT、NK、Th1/Tc1T细胞产生的γ-IFN诱导趋化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11的合成， 这些由肝窦内皮细胞、巨噬细胞和肝细胞产生CXC家族中趋化因子较外周血T细胞相比易结合到肝内浸润淋巴细胞受体CXCR3。另外CCL3(MIP-1α)、CCL4(MIP-1β)和CCL5(RANTES)在肝脏炎症时上调，CCL3、CCL4主要由汇管区的血管内皮细胞表达，而CXCL9、CXCL10主要由肝窦内皮细胞表达，上述三种趋化因子通过受体CCR5与活化的淋巴细胞结合，因此可不受抗原特异性的限制促使外周血淋巴细胞聚集到肝脏。有依据表明，这些炎性细胞的重新分布与急性肝炎肝损害有关，首先在给转基因鼠输注HBV特异性的CD8+T后，CXCL9、CXCL10的抗体能减少淋巴单核细胞的肝内聚集，减少炎症坏死的病灶范围，降低血清ALT的升高水平。


　　在急性肝炎恢复期，外周血及肝脏HBV特异性CD4+T、CD8+T迅速减少，免疫无能的诱导在免疫下调的过程中起一定的作用，从这些患者的分离的HBcAg特异性的T细胞克隆在抗原刺激下不能产生IL-2，抑制早期抗原特异性增殖反应。尽管HBV特异T细胞大量减少，在HBV抗原存在时机体仍保持很高水平的T细胞反应。体外实验表明用HBV肽再刺激时，T细胞能快速增殖并产生细胞因子，在乙肝恢复后是T细胞反应而不是T细胞的数量决定了免疫状态，这种反应能保持临床和血清恢复后多年不变。


二、慢性乙型肝炎的免疫反应

　　至今的研究表明所有慢性感染者，甚至在成年感染且具有免疫能力的患者，表现出较弱的HBV特异性的T细胞免疫反应。目前还不知道这些患者是否在急性感染阶段发生强的免疫反应，是否起始的T细胞反应仅限制于很少的抗原位点，或识别非主要位点，是否这种T细胞免疫反应在早期因为分泌的高浓度HBeAg而减弱或者被消耗殆尽。慢性HBV持续感染的几种主要的机制：1.在急性肝炎有利于HBV清除的同样机制可能不能使慢性感染者恢复。功能不全的T细胞反应可能使HBV的复制减弱及抗原表达减少，但不能完全清除病毒，而同时可能通过减少抗原的提呈，逃避免疫识别。2.HBV在短期内感染大多数肝细胞，HBV特异性的T细胞不足以清除所有肝细胞感染的病毒。3.通过在T细胞识别位点的变异，降低T细胞的作用，如抑制T细胞增殖反应，抑制细胞因子的分泌，或抑制针对原位点的免疫反应。在垂直传播的过程中，HBV持续感染可能存在不同的机制。多数HBsAg和HBeAg阳性母亲的新生儿发生慢性肝炎，提示HBV感染的高慢性率与感染时免疫耐受有关。由于用HBeAg有关的肽免疫在新生被感染的小鼠体内能诱导出HBV特异性具有功能的CD4+T细胞，且早期疫苗免疫的儿童能预防病毒的持续感染，提示T细胞的缺陷或无能解释垂直传播后免疫? 受的发生。研究表明HBeAg转基因鼠的刚出生的小鼠表现出较弱的针对HBcAg和HBeAg抗原的细胞免疫反应，提示HBeAg可通过胎盘到达未出生小鼠的胸腺，起免疫耐受原的作用。另有研究报道在HBeAg阳性的非转基因鼠的后代未能发现免疫耐受的证据，推断鼠胎盘对HBeAg有有效的屏障作用。鸭肝病毒(WHV)感染宿主的预后与感染的时间年龄有关。病毒学及免疫学研究表明新生儿感染时肝内病毒载量增加，急性肝炎的严重程度下降，肝内炎症反应减弱，发生慢性肝炎者表现出细胞免疫的强度弱， IFN-γ及TNF-α的表达水平亦相对减弱，因此，新生儿感染的急性期，早期阶段缺乏有效的免疫反应是发生慢性肝炎的重要原因。

　　虽然慢性肝炎外周血HBV特异性的T细胞免疫反应很弱或不能被检测出，但从肝脏活检组织内分离和扩增到HBV特异性T细胞克隆，肝内持续的T细胞及非特异性炎细胞的浸润与进行性的炎症坏死肝损害有关，肝内炎性白细胞浸润的程度是慢性肝脏炎症严重程度的标志，除CD4+T、CD8+T外，B细胞在肝内聚集，并在汇管区、肝窦形成淋巴滤泡，推测这些HBV特异性的细胞免疫反应较弱不能清除所有感染肝细胞的病毒，但损害部分HBV感染的肝细胞。一小部分慢性HBV感染者可自发的降低HBV-DNA的水平，HBeAg被清除，继之HBsAg被清除，抗-HBsAg产生，病情恢复。在自发HBeAg被清除之前，在患者的外周血中能检测到特异性的T细胞免疫反应，这些结果表明在HBeAg清除的过程中，一些患者潜在的免疫介导的清除机制可自发的被激活。实际上在病毒载量及肝损τ兴?刂频腍BeAg阴性的患者外周血及肝内显示HBV特异性的T细胞，在肝内超过9%的CD8+T细胞能识别HBV核壳抗原表位并表达活化标志DR。在血中这些细胞显示为静止状态，但具有快速回忆反应的能力包括IFN的产生、细胞毒性及增殖反应的能力。因此HBeAg阴性的慢性乙性肝炎并不完全缺乏HBV特异性T细胞，而显示出HBV特异性T细胞与一定数量而不引起肝损害的病毒复制之间的平，在没有抗-HBs存在的情况下，CD8+T细胞有调节HBV复制的作用，而且在没有肝免疫病理损害的情况下发挥此作用。由于不能完全抑制HBV的复制和清除病毒，引起慢性患者持续的抗原特异性的免疫反应，炎性因子的持续表达和被激活的淋巴单核细胞在肝脏聚集最终导致肝纤维化、肝硬化和肝癌。

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渠水欢歌 发表于 2011-2-13 08:52
谢谢楼主给我提供的博士论文资料。不过我觉得楼主没真正看懂论文。一是论文的结论用的是“可能“这样的不敢 ...

看看7年多前写的：http://www.hbvhbv.com/forum/thread-994815-16-1.html有依据表明，这些炎性细胞的重新分布与急性肝炎肝损害有关，首先在给转基因鼠输注HBV特异性的CD8+T后，CXCL9、CXCL10的抗体能减少淋巴单核细胞的肝内聚集，减少炎症坏死的病灶范围，降低血清ALT的升高水平。

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渠水欢歌 发表于 2011-2-13 10:06
再次感谢楼主提供的这些资料。
尽管你我的观点不同，研究侧重点也不同，但目标还是相同的。
非损伤肝细胞清 ...

http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-MYXZ201005019.htm结论CHB患者的HBV特异性CTL较低,一方面是导致HBV慢性持续感染的主要原因,另一方面启动了非特异性CTL引起肝功能损害。(CHB-慢乙）