抗乙肝治疗的“爬坡假说”

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www.cmt.com.cn/article/090723/a090723d0801.htm
中国医学论坛报 解放军第302医院 解放军传染病研究所 王福生
    抗病毒治疗是目前慢性乙肝（CHB）最主要的治疗策略，但大部分患者仍然疗效不佳。如何将CHB抗病毒治疗进行到底是众多临床医师面临的重要问题。由于人体免疫系统的抗病毒作用贯穿抗病毒治疗始末，了解机体抗乙肝病毒（HBV）免疫学应答特点及其与抗病毒疗效的关系，对指导和制定更有效的抗病毒治疗方案具有重要意义。

    　　回望2008年，在国内和国际的消化及肝病会议上，我国许多青年医师以自信的姿态参与着，并引人注目。因为他们思维活跃、敢于表达，因为他们放眼学科前沿、贯通科研与临床，他们抛开顾虑而提出独到见解，他们以流利的英语对话顶级专家，他们发表高质量论文引发国际讨论……

    　　在这里，我们为杰出的青年医师搭建舞台——他们对学科前沿的把握，与读者分享；他们的才识，得以被肯定；他们的个性，得以彰显。这个舞台的主角，您来推荐！

     解放军第302医院的王福生教授是近年来活跃在国内外肝病研究领域的青年领军人物，他的诸多研究成果均与临床实践密切相关。在本期《青年医师论坛》中，我们向您介绍他在慢性乙肝方面的研究所得。

王福生
本期论坛主角
    解放军传染病研究所所长、研究员，北京大学医学部教授、博士生导师，解放军第302医院生物治疗研究中心主任，全军艾滋病和病毒性肝炎防治重点实验室主任。国家973肝炎项目首席科学家，国家杰出青年基金获得者，中国免疫学会感染免疫分会主任委员。

    研究方向为肝病和艾滋病临床免疫发病机制和免疫治疗。曾获国家科技进步二等奖1项，省部级医疗及科技成果二等奖4项。以第一或通讯作者在《胃肠病学》（Gastroenterology）、《肝脏病学》（Hepatology）、《血液》（Blood）、《免疫学杂志》（J Immunol）、《肝脏病学杂志》（J Hepatol）、《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）等发表论文近50篇（影响因子约260分）。

    对话

    论坛报：医生在毕业后相当长时间内都工作繁忙，没有知名度，清贫，坚守这份职业的信念是什么？

     王福生：必须做一名合格医生（基本目标），努力做一名优秀医生（追求目标）。始终坚守“敦品励志、勤奋成才”的信念。

     论坛报：如何应对工作压力？

    王福生：自己从未感受过压力大，只是在感到累时，或效率很低时，停下工作看点哲学书籍，或与家人、朋友一起谈谈心。

     论坛报：何为医生必备的技能？

    王福生：一是良好的职业道德，有责任心、同情心和上进心；二是良好的医学知识和诊疗技能；三是较强的协调管理能力。

     论坛报：您最喜欢的一本书是什么？

    王福生：《菜根谭》，这本书在人生、治学、处世等许多方面富有哲理见解。

    三大因素影响疾病进展和抗病毒疗效

    在CHB患者体内，HBV、人体免疫系统和肝脏是与疾病进展有关的三驾马车，也是影响临床预后和抗病毒疗效的三大因素。机体抗HBV免疫应答不仅能清除病毒，还可能参与乙肝发病，是决定乙肝转归和疗效的最重要因素。

    临床上，急性自愈性乙肝和约1%～2%的CHB患者可自发清除HBV。这些患者免疫系统可被HBV有效激活，特别是天然免疫和特异性免疫可作出协调一致的应答，最终有效清除病毒，并建立长期的保护性免疫。

    宿主抗HBV免疫功能低下是HBV持续复制和CHB发病的重要原因。大多数CHB患者表现为持续性HBV复制，伴随病毒特异性CD8T细胞和树突状细胞（DC） 功能损害，调节性T细胞增多，免疫抑制性途径异常活跃等。患者肝组织还有大量非特异性淋巴细胞浸润，导致肝组织炎症反应和肝细胞坏死，甚至发生肝纤维化，驱动CHB向肝硬化、肝癌进展。

    免疫应答与抗病毒治疗疗效

    理想的抗病毒治疗，其过程会经历三个阶段的重要变化：①病毒载量降低到检测水平之下，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复至正常水平；②发生HBeAg血清学转换；③发生HBsAg血清学转换。临床定义的完全应答至少表现为HBeAg血清学转换，而HBsAg血清学转换则是抗病毒治疗的最高目标。

    一般认为第一阶段变化主要通过抗病毒药物实现，而第二、第三阶段变化，除了抗病毒药物继续抑制病毒复制外，机体免疫应答承担了进一步清除病毒抗原和共价闭合环状DNA（cccDNA）的重任。

    干扰素具有直接抑制病毒和免疫调节双重作用，其中免疫调节所获得的病毒持久控制是干扰素疗效维持的关键因素，这与干扰素治疗后长期应答率和HBeAg、HBsAg血清学转换率优于核苷类似物有关。这提示，提高机体免疫应答能力可增强抗病毒治疗疗效，从而获得持续性应答。

    综合治疗的“爬坡”假说

    根据目前的研究结果和临床观察到的现象，CHB抗病毒治疗须跨越三座“大山”才有可能使患者恢复健康。

    这三座“大山”是：（1）病毒持续存在（病毒持续复制，存在大量病毒抗原和cccDNA），（2）肝脏病理学异常（肝脏炎症、坏死、纤维化等），（3）机体抗HBV免疫应答低下（机体固有和特异性免疫损伤及肝脏免疫耐受增强，图1a）。

    基于上述原理，我们提出了CHB治疗的“爬坡假说”，即应首先进行最基本的抗病毒治疗，有效抑制HBV DNA复制和抗原合成，为机体免疫功能的恢复 “减压”，同时进行保护肝脏治疗，阻断肝脏炎症反应和纤维化进程（图1b）。

    仅抑制病毒复制似乎仍无法恢复受损的免疫系统，须借助外力进一步提高机体抗病毒免疫功能，即在抗病毒和保肝治疗基础上联合有效的免疫调节治疗，帮助患者发生HBeAg和HBsAg血清学转换，充分恢复患者抗病毒免疫应答，最终达到持久清除病毒、恢复机体保护性免疫的目的（图1c）。

    a. 与健康人（高高在上者）相比，CHB患者（坐在轮椅上）存在病毒持续复制、肝脏病理学异常和机体抗HBV免疫应答水平低下三种改变，这是影响CHB患者康复的“三大难题”。

    b. 临床上的有效治疗是将“三座大山”推倒，使之改变为“斜坡”，为患者建立一种“无障碍”上升通道。但抗病毒疗效通常只表现为病毒复制完全被抑制，肝功能恢复正常，甚至出现HBeAg血清学转换，很难出现血清HBsAg转换，主要原因可能是疗程不足及患者免疫功能低下。患者和健康人之间仍存在一个“鸿沟”。

    c. 足够的抗病毒治疗联合辅助免疫调节治疗可能有助于跨越这道“鸿沟”，部分患者表现为血清HBsAg转换，预示着这部分患者达到了“康复”。

    免疫调节治疗是临床痊愈的新希望

    目前正在进行研究的CHB免疫治疗技术包括细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK细胞）、HBV抗原激活的DC疫苗、细胞毒T淋巴细胞（CTL）、HBV多肽疫苗及免疫复合物疫苗等，但大多数还处于临床前研究和临床试验阶段。

    我们也对HBV抗原激活的DC疫苗及自体CIK过继回输疗法进行了深入的临床研究，发现这些方法联合抗病毒治疗有可能提高疗效。

    须指出的是，这些治疗方案的临床疗效需要大规模临床研究确认，特别是需要对免疫调节治疗的时机、疗程及如何与抗病毒药物联合应用才能产生最佳效能等问题进行深入研究。

    最近，基于CHB患者HBV特异性CTL细胞功能损害特点研发的T细胞受体（TCR）导向的T细胞治疗和TCR样抗体治疗，可能会成为治疗CHB新的干预手段。

deng245

看来还是遥遥无期。

走遍四方

这个爬坡假说 跟  换个思路  大虾的 是一样的吧