替诺福韦(Viread/TDF/TFV)已被欧盟批准上市用于慢乙肝治疗

geeker

“这一点目前已经达成共识,但很多专家还是认为,当ALT升高,特别是>5×ULN时,不要马上治疗,尤其是对于年轻人,可以先观察1~3个月,看是否会发生自发性病毒清除,以避免不必要的医疗资源浪费。”

连干扰素都没有必要打？？？

mlu

之所以先观察，不是说干扰素没必要打，而是要在开始抗病毒之前确认治疗的必要性，更慎重些。毕竟医疗资源有限，抗病毒治疗的效果在某种程度上也是有限的。

事实上目前很多真正的专家在临床上也是这么处理的。

mlu

抗HBV新药—替诺福韦酯--2008EASL最新临床研究
王磊 山东大学医学院济南市传染病医院


替诺福韦酯（Tenofovir disoproxil fumarate，TDF）是一种单磷酸腺苷的无环磷酸化的核苷酸类似物，其二磷酸盐是HIV和HBV逆转录酶抑制剂。该药已于2001年10月被美国FDA批准用于HIV感染的治疗；并在HIV和HBV重叠感染的病人中显示出，对HBV野生株和拉米夫定（LAM）耐药株均有很强的抑制作用。TDF与阿德福韦酯（ADV）结构十分相似，但治疗剂量TDF（300mg/d）较ADV（10mg/d）有更强的抑制HBV的作用；另外，对ADV耐药的慢性乙型肝炎病人TDF也有很好的治疗效果。德国学者van Bommel等在2007的美国AASLD第58届肝病年会上，报告了对应用LAM耐药后，换用ADV再次出现耐药的10例慢性乙型肝炎病人，进行了超过12月的TDF单一治疗；并在治疗前和治疗过程中进行了HBV聚合酶基因克隆测序。其中，TDF治疗前有4例存在rtA181T/V合并rtN236T位点耐药变异，3例存在单一rtN236T位点耐药变异，各有1例存在单一rtA181位点、rtM204Q合并rtA181T位点、rtM204V合并rtL180M合并rtN236T位点的耐药变异。结果显示：治疗至12个月时，HBV-DNA下降4.4（2.8~5.5）log10copies/ml，10例中仍有8例可检测到平均为3.3（1.5~4.9）log10copies/ml的HBV-DNA。在观察的平均17±2.4（12~24）个月中，5例病人HBV-DNA＜400copies/ml。TDF治疗12个月时，对其中2例病人加用LAM， 2月后HBV-DNA低于检测水平（35copies/ml）。整个治疗过程中无病人出现病毒学突破。结论：TDF单一治疗对ADV相关及合并的不同耐药变异位点的HBV-DNA均有显著的抗病毒作用。当然还需要更多的病例、更长的随访时间，方可全面评价TDF对ADV耐药病人的治疗效果。有关针对TDF的HBV逆转录酶耐药变异，2005年Sheldon等在LAM耐药并应用TDF超过48周的慢性HIV/HBV重叠感染的2例病人中，发现了1个新的HBV逆转录酶变异位点rtA194T，其中1例病人（rtA194T + rtL180M + rtM204V）在发现rtA194T时，出现ALT升高的肝炎发作；并在该多点变异病毒株成为优势株的同时，HBV DNA由2.6log copies/ml升到4.1log copies/ml。另1例病人在发现rtA194T等多点变异（rtA194T + rtV173L + rtL180M + rtM204V）后，无HBV DNA突破，ALT也无升高。体外试验表型药物敏感实验显示，A194T和L180M+A194T+M204V病毒株针对TDF的药物敏感性分别下降7.6倍和10倍以上。以上研究结果提示，HBV逆转录酶变异位点rtA194T，可能是针对TDF的1个新的HBV逆转录酶的耐药变异位点。另外，虽有体外试验表明，TDF对ADV相关耐药位点rtN236T和rtA181V阳性的HBV的药物敏感性分别下降5倍和1倍；但在临床应用中也未发现该两个耐药位点的出现。

mlu

在2007年11月召开的美国AASLD第58届肝病年会上，公布了针对HBeAg阳性初治和HBeAg阴性代偿性慢性乙型肝炎，应用TDF与ADV对照的Ⅲ期临床注册试验48周的研究结果。据此，2008年4月25日欧盟已批准TDF在其27个成员国用于治疗成人代偿性慢性乙型肝炎；同时，土耳其和新西兰也批准了该治疗指证。最近，于2008年4月23~27日在意大利米兰召开的EASL第43届欧洲肝病年会上共有6篇有关TDF的临床研究论文进行了大会发言，现将有关内容作一简介。

一、针对HBeAg阳性初治和HBeAg阴性代偿性慢性乙型肝炎，应用TDF与ADV对照的Ⅲ期临床注册试验，现72周的研究结果已公布。

加拿大的Heathcote等学者报道了TDF与ADV对照的HBeAg阳性慢性乙型肝炎的随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验（GS-174-103）。入组标准为：18~69岁、单一HBV感染的HBeAg阳性代偿性慢性乙型肝炎，HBV-DNA＞106copies/ml，ALT＞2×正常值上限（ULN），Knodell炎症坏死积分≥3分。按2∶1比例随机双盲分组，分别给予TDF（300mg/d）和ADV（10mg/d）。治疗48周时开盲，此后两组均给予TDF治疗至5年。于治疗前、治疗48周和治疗5年结束时，分别做肝活检；采用罗氏COBAS TaqMan法（最低检测限为169copies/ml）检测HBV-DNA。主要疗效指标为治疗48周时完全应答，即HBV-DNA＜400copies/ml、组织学Knodell积分降低≥2分和无纤维化进展。本研究共有266例初治病人入组，平均年龄34岁，69%为男性，52%为白种人，36%来自亚洲；基线HBV-DNA为8.7 log10copies/ml。治疗至48周时，TDF和ADV组完全应答率分别为67%和12%（P＜0.001＝，组织学改善率为74%和68%（P＞0.05），HBV-DNA＜400copies/ml为74%和12%（P＜0.001＝，ALT复常率为69%和54%（P=0.018），HBeAg血清转换率为21%和18%（P＞0.05），HBsAg消失率为3%和0%（P=0.018）。治疗至72周时，TDF组HBV-DNA＜400copies/ml由74%提高到79%（ITT评价法），如果采用合格病例（PP）评价法（即所有治疗到72周的病例）则为89%；ALT的复常率由69%提高到77%；64周的HBeAg血清转换率由21%提高到26%，HBsAg消失率为由3%提高到5%。由ADV转为TDF治疗24周时，HBV-DNA＜400copies/ml由12%提高到76%（ITT评价法）和82%（PP评价法）；ALT的复常率由54%提高到61%。

法国的Marcellin等学者报告了TDF与ADV对照的HBeAg阴性慢性乙型肝炎的随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验（GS -174-102）。入组标准HBV-DNA＞105copies/ml，ALT＞ULN的代偿性慢性乙型肝炎；余入组指标，以及治疗方案、检测指标和主要疗效指标同HBeAg阳性慢性乙型肝炎的Ⅲ期临床试验。本研究共有375例病人入组，平均年龄44岁，77%为男性，65%为白种人，25%来自亚洲；其中18%曾用过LAM。基线HBV-DNA为7.8 log10copies/ml，64%的ALT＞2×ULN。治疗至48周时，TDF和ADV组取得的完全应答率分别为71%和49%（P＜0.001＝，组织学改善率为72%和69%（P＞0.05），HBV-DNA＜400copies/ml为92%和59%（P＜0.001＝，ALT的复常率为77%和78%（P＞0.05）。治疗至72周时，TDF组HBV-DNA＜400copies/ml由92%变为91%（ITT评价法）和98%（PP评价法），ALT的复常率由77%提高到79%。由ADV转为TDF治疗24周时，HBV-DNA＜400copies/ml由59%提高到88%（ITT评价法）和98%（PP评价法）；ALT的复常率由78%变为77%。

经对治疗至72周HBV-DNA＞400copies/ml的以上两个Ⅲ期临床试验的TDF治疗组所有血清样本进行耐药变异检测，未见耐药变异。TDF治疗组安全性和耐受性均好。以上两个TDF的Ⅲ期临床试验已拟延长至8年。

德国的Manns等学者对以上HBeAg阴性慢性乙型肝炎的Ⅲ期临床试验（GS-174-102）中曾用过LAM的TDF组49例病人，与以上2项HBeAg阴性和阳性慢性乙型肝炎的Ⅲ期临床试验中初治TDF组377例病人比较发现，48周的疗效类似。曾用过LAM组和初治组病人HBV-DNA＜400copies/ml分别为88%和86%（ITT评价法，下同），组织学改善率分别为80%和72%（P＞0.05），ALT的复常率分别为78%和74%，以上均为P＞0.05。

西班牙的Buti等学者对以上2项HBeAg阳性（GS -174-103）和阴性（GS-174-102）慢性乙型肝炎的Ⅲ期临床试验中的代偿性肝硬化（Knodell肝纤维化积分=4分）81例与非肝硬化组341例病人比较显示，48周的疗效类似。代偿性肝硬化组和非肝硬化组病人的HBV-DNA＜400copies/ml分别为85%和87%（ITT评价法，下同），组织学改善率分别为79%和73%（P＞0.05），ALT的复常率分别为69%和775%，以上均为P＞0.05。

mlu

二、针对曾接受过LAM和ADV治疗并出现耐药变异或疗效欠佳的慢性乙型肝炎，应用TDF治疗的临床研究。

德国学者van Bommel报告了127例HBV-DNA＞105copies/ml，年龄45±12（19~74）岁，采用TDF治疗超过6个月以上的来自15个中心的慢性乙型肝炎病人。其中HBeAg阳性有75例，121例曾接受过LAM和等治疗。该127例病人接受了TDF（300mg/d）平均治疗时间20（6~54）个月。结果表明，治疗12个月时，HBV-DNA平均降低了4.1±1.3（1.4~7）log10copies/ml，HBV-DNA＜400copies/ml为85%，HBeAg转换为16%，有1例HBsAg消失；ALT正常由基线的33%升高至治疗12个月时的70%。治疗基线时的年龄、性别、是否合并肝硬化、HBeAg状态和LAM耐药均未影响TDF的治疗应答。整个治疗过程中，未见HBV-DNA＞1 log10copies/ml的病毒学反弹和TDF耐药的出现。结论：在曾用过核苷（酸）类似物、即难治性单纯HBV感染的病人，TDF单一治疗有很好的疗效和耐受性，且无耐药的出现。

德国学者Berg等对正在服用ADV且6个月以上、HBV-DNA仍大于1000 copies/ml的105例代偿性慢性乙型肝炎病人采用进行中的随机、双盲对照多中心的研究，按1∶1比例分为TDF（300mg/d）治疗组和TDF联合恩曲他滨（FTC）（200mg/d）治疗组，治疗时间为168周。入组标准为：18~69岁、单一HBV感染的HBeAg阳性或阴性代偿性慢性乙型肝炎、HBV-DNA＞103copies/ml，ALT＜10倍正常值上限（ULN）。入组的105例病人平均年龄39岁，76%为男性，42%来自亚洲，57%曾用过LAM；基线时，22%存在ADV和LAM相关耐药变异，HBV-DNA为5.97 log10copies/ml，51%ALT＞ULN，73%HBeAg阳性，ADV的平均用药时间61（20~131）周。HBV-DNA检测采用罗氏COBAS TaqMan法（最低检测限为169copies/ml）。每治疗24周，若HBV-DNA＞400copies/ml的病人，则开放给予TDF联合FTC治疗，直至168周。治疗48周的结果显示，TDF治疗组和TDF联合FTC治疗组HBV-DNA＜400copies/ml均为81%，HBV-DNA分别下降2.46和2.49 log10copies/ml，ALT＜ULN分别由基线的49%和50%升至67%和73%。结论，对应用ADV未取得完全病毒学应答的病人，TDF和TDF联合FTC治疗48周时，均取得了81%的完全病毒学应答（HBV-DNA＜400copies/ml)；病毒学应答与治疗前是否存在ADV和LAM相关耐药变异无关；还需要更长时间的研究观察，以进一步判定ADV未取得完全病毒学应答的病人TDF单一和联合FTC的治疗效果。

从以上临床研究的资料可看出：无论是初治的还是曾用过核苷（酸）类似物并出现耐药的慢性乙型肝炎病人，TDF均有明显的治疗效果，未发现HBV的突破和HBV耐药变异；并且安全性和耐受性良好。

走遍四方

这么说，如果TDF上市后，我们就应该换成它。

mlu

TDF未来的表现的确令人期待。

dickens_yu

更好的收拾拉米残局的药物来了

mickyd

mickyd

这个药我正在用，效果不理想。这个药的原料国内有卖的，我做成300毫克一颗的胶囊，每天吃2颗，不过开头一个月有些效果，症状减轻了许多，而后就不行了，症状都回来了甚至还加重。去医院化验，表面抗原阴性，抗HBs阴性，HBe阴性，抗HBe阳性，抗HBc阳性，HBV定量：低于极限值。表面看结果还不错，但症状并无减轻，后来查资料得知：这个药也会导致乙肝病毒变异，变异后的病毒甚至HBs都可以是阴性的，HBe也是阴性的，但你别以为痊愈了，病毒仍然存在！我打算有机会去深圳东湖医院做个乙肝亚型DNA芯片检测，看看我的病毒到底变异成什么了。现在用干扰素500万单位和微卡控制症状，效果还凑合，就是不能停药，而且只能交替打，不能连着打，否则身体会产生抗体减弱其作用。所以我现在深信一个乙肝专家的忠告：任何抗病毒药都会产生耐药，因为乙肝4个抗原区都能发生变异，乙肝病毒极其容易变异，复制速度极快，所以其治疗难度毫不次于艾滋病毒！我因为职业上的便利，市面上几乎所有抗病毒药都用过，拉米夫定、阿德福韦、单磷酸阿糖腺苷等等。。。我的经验是：这些药开头用还行，但最多2个月后就开始失效了，只有大剂量干扰素效果还可以（5MIU可以，3MIU效果不行）。我本来想搞些恩曲他滨与泰诺福韦合用，但考虑万一再失效，后果就严重了。现在寄希望于港大的纳米银注射剂，它能黏附乙肝病毒不让它们跑进肝细胞繁殖，这是依靠物理原理而不是生物化学原理，真的鼓舞人心！但要3-5年后才上市，只好先控制住症状，耐心等吧！