生命时报：表面抗原消失——乙肝治疗的金牌

张医生

　　我国是乙肝大国，全球3.5亿慢性乙肝病毒（以下简称HBV）感染者中，有1.2亿在中国。统计表明，慢性HBV感染者中，1/4将发展为慢性肝病，部分患者甚至会发展为肝硬化，甚至肝癌。因此，科学治疗慢性乙肝，在中国是关系到千家万户的大事。

　　2008年3月7日，乙肝免疫专家峰会（以下简称峰会）在西安召开。会上，德国汉诺威医学院的著名肝病专家、德国肝病协会的创办者迈克尔·曼斯（Michael Manns)教授指出，表面抗原的消失或转换，是慢性乙肝治疗所能取得的最优结果，近年来的研究表明，确有少数患者通过抗病毒治疗有望实现这一目标。

　　乙肝治疗的最优结果

　　2005年公布的我国《慢性乙肝防治指南》提出，乙肝治疗的目标是，最大限度地长期抑制或消除HBV，而抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。事实上，在接受抗病毒治疗后，慢性乙肝患者的疗效也不尽相同。我国著名肝病专家、中国工程院院士庄辉曾用奖牌作比喻，形象地说明了乙肝治疗所能实现的不同目标：如果患者在治疗后，HBVDNA转阴，相当于赢得了铜牌；如果e抗原出现血清学转换，相当于获得了银牌；而如果表面抗原消失或转换，其价值就好像一面金牌。

　　在此次峰会上，曼斯教授也指出，表面抗原的消失或转换是目前慢性乙肝治疗所能实现的最优结果。上海瑞金医院感染科主任、传染病与流行病学教研室主任谢青教授进一步解释，表面抗原的消失和转换，代表免疫系统已经对HBV形成了有效的控制，对患者的预后有着非常积极的意义。患者若能实现这一目标，且此时还没出现肝硬化或肝癌等并发症，其长期生存率将获得明显改善。

　　大量临床观察表明，表面抗原消失在慢性乙肝患者中确实存在。曼斯教授指出，自发的表面抗原转换的发生率很低，每年大约在1%—2%。正因这一比例非常之低，以至于很多临床医生把它当作一个“可遇不可求”的治疗目标。

　　少数患者有望赢得金牌

　　对此，曼斯教授指出，的确有少数患者在有效抗病毒治疗后，表面抗原消失或转换的比例获得了明显的提高。此前，2007年，在欧洲肝病学会（EASL）年会上发表的一项研究表明，e抗原阴性的慢性乙肝患者在接受聚乙二醇干扰素治疗后，一年内约3%的患者表面抗原消失，到了第三年底，约8%的患者实现了这一目标。在同一研究中，患者单用拉米夫定后，表面抗原消失的比例却没有出现明显的改善。

　　目前，治疗慢性乙肝的抗病毒药物主要分为两类，即干扰素与核苷类似物。曼斯教授强调，干扰素类药物有助于促进乙肝表面抗原的消失或转换，而核苷类似物在这方面的作用仍与干扰素存在相当大的差距。

　　曼斯教授进一步指出，患者感染HBV后的结局往往取决于患者相应的免疫功能。感染HBV后，90%的新生儿会发展成慢性感染，而95%的成人却能够将病毒自动清除，这是因为成人的免疫系统已经发育成熟，其识别、清除HBV的能力是新生儿所不具备的；而肿瘤患者接受化疗以及其他免疫功能受到抑制的病人，乙肝病情原已得到较好控制，仍会出现反复、甚至恶化。这也证明乙肝病人的预后与免疫系统的表现息息相关。因此，在治疗过程中，一方面要实现抗病毒，一方面要实现免疫调节。

　　相比干扰素与核苷类似物这两类药物，就短期内迅速抑制病毒、减少病毒载量的角度来说，核苷类似物占优；但干扰素类药物除了具备抗病毒的作用，还具有免疫调节作用，因此无论是提高e抗原转换率，还是促进表面抗原消失或转换，都具有更大的优势。研究发现，接受干扰素治疗的e抗原阳性的乙肝患者中有25%可获得e抗原血清学转换，并在治疗后24个月内检测不到HBVDNA。在平均跟踪11年后，28%的患者获得表面抗原血清学转换。其中经干扰素治疗获得e抗原血清学转换且HBVDNA转阴的患者，随访10年，其表面抗原的转阴率达到60%，显著降低肝癌等的发生率，获得乙肝临床治疗的金牌。

　　至于哪些患者更有可能通过治疗实现表面抗原的消失或转换。谢青教授指出，某些患者，如治疗前ALT水平较高；HBV-DNA不超过10E8拷贝/毫升；女性等，更容易通过干扰素治疗获益。

　　应加强表面抗原的定量检测

　　在此次峰会上，专家强调了对表面抗原进行定量监测的重要性。目前乙肝患者在治疗过程中，较多监测的是患者的ALT、HBVDNA以及e抗原等指标，至于表面抗原，目前临床上较多开展的是定性监测，即了解患者是否感染了HBV。曼斯教授指出，定量监测表面抗原有助于评价乙肝治疗的效果，有助于医生判断患者今后是否有望实现表面抗原的消失或转换。

　　曾有学者针对接受聚乙二醇干扰素治疗的乙肝患者进行了一项研究。在治疗48周时，研究人员监测了患者血液中的表面抗原浓度。结果发现，如果患者治疗48周时血液中表面抗原浓度下降到10国际单位/毫升以下，在治疗结束后随访的3年中，52%的人最终实现了表面抗原的消失；而如果表面抗原浓度在48周时仍在10国际单位/毫升以上，那么在此期间表面抗原者消失的比率仅为2%。这一研究成果在2007年美国肝病学会（AASLD）年会上发表。

　　曼斯教授评论道，这项研究提示，表面抗原的水平可在一定程度上预测表面抗原消失的可能性。谢青教授也指出，目前国内已在临床上针对某些乙肝患者，特别是应用干扰素的患者，在治疗过程中监测表面抗原浓度，以预测疗效、指导治疗。

风雨如骤

乐观主义者从问题中看到机会，悲观主义者从机会中看到问题。
乐观主义者从歧视中看到善意，悲观主义者从善意中看到歧视。
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确实是警句

zhangfei2003

很有意义

心软肝硬

如果患者在治疗后，HBVDNA转阴，相当于赢得了铜牌；如果e抗原出现血清学转换，相当于获得了银牌；而如果表面抗原消失或转换，其价值就好像一面金牌。
金牌难得，

liyantnt

讲的不错，以后注意浓度，好好配合治疗，谢谢张医生

通往幸福

希望我们在不久的将来都能赢得金牌!

lin2006

好运2008

顶！向金牌奋斗

苦荷

谢谢张医生！向金牌奋斗

lonerhezi

志存高远 夺银摘金
免疫控制治疗策略和追求HBsAg清除的重要性
——2008年乙肝免疫专家峰会报道

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    2008年第二次乙肝免疫专家峰会于6月22日和6月27日分别在北京和广州召开,国内外知名乙肝专家学者就免疫控制对于乙肝治疗的重要性、HBeAg和HBsAg定量在临床实践中的检测意义等问题进行了深入的交流和讨论,来自意大利比萨大学的Bonino教授做了题为“自发性和治疗诱导的HBsAg清除以及慢性乙肝治疗策略”的学术演讲,以下摘取主要内容与大家分享。

   

     Ferruccio Bonino 医学博士是意大利比萨大学胃肠病学教授,意大利肝病学会理事、欧洲肝病协会理事、意大利国家研究所IRCCS基金首席科学家,他是9篇有关乙肝、丙肝以及丁肝病毒鉴定和特征描述的科研论文的主要作者和共同执笔者。

   

    HBsAg清除越早越好

     目前临床上CHB治疗的目标包括:丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常化、HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换以及HBsAg清除等,HBsAg的清除是我们可以获得的最接近治愈的状态 。

     研究表明,发生HBsAg清除的患者,肝脏炎症和纤维化程度显著改善。如果HBsAg清除发生于患者45岁以前、肝硬化发生之前或不存在丙肝病毒/丁肝病毒(HCV/ HDV)共同感染时,则其临床结果如肝硬化、肝癌以及死亡的发生率几乎为0,但如果HBsAg清除发生在45岁以后(感染时间长)、肝硬化或合并HCV/ HDV感染时,仍有肝病并发症发生的可能。因此HBsAg清除应当越早越好(表1)。

   

    干扰素如PEG-IFNα-2a(派罗欣)治疗后可获得高HBsAg血清清除率

     自发性HBsAg血清清除的发生率很低,在高流行病区为0.1%~0.8%,低流行病区为1.0%~2.1%。核苷类似物治疗诱发的HBsAg清除率与自发清除率相似,且迄今为止很少证据显示长期核苷类似物治疗可以提高HBsAg清除率。

     干扰素治疗后,HBsAg血清学转换率显著升高,在取得治疗应答的HBeAg阳性CHB患者中短期随访(18个月)可以得到24%的HBsAg清除率,长期随访(8.8年)为52%。而HBeAg阴性CHB较难获得HBsAg清除,取得治疗应答的患者中短期随访(18个月)没有产生HBsAg清除,较长期随访(随访4.5年)有15%产生HBsAg清除。

     为什么干扰素治疗可以得到更高的HBsAg清除率?这是因为需要对HBV 感染有免疫控制才能获得HBsAg清除,干扰素由于其抗病毒和免疫调节双重作用模式,可以获得更高的HBsAg清除率。Bonino教授特别指出,病毒动力学研究显示聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a)不仅抑制病毒的复制,而且可以通过诱导免疫应答,有效清除感染的肝细胞,因此可以获得更高的HBsAg清除率。

     Marcellin等于2008年欧洲肝脏研究学会(EASL)年会上发布的一项研究比较了PEG-IFNα-2a单药、PEG-IFN α-2a+拉米夫定以及拉米夫定单药治疗HBeAg阴性CHB患者48周的疗效,4年随访结果可见,PEG-IFNα-2a在获得HBsAg清除方面显著优于拉米夫定。治疗停止后1、2、3和4年时,PEG-IFNα-2a单药或PEG-IFNα-2a+拉米夫定治疗组的HBsAg清除率分别为3%、6%、8%和11%,这种趋势还在继续上升。而拉米夫定治疗组HBsAg清除率分别为0%、0%、0%和2%。可见即使治疗结束很长时间,PEG-IFNα-2a仍能够提供持续的保护作用。

   

    HBsAg定量检测是检测和指导CHB患者抗病毒治疗的新工具

     研究显示,PEG-IFNα-2a治疗第48周时HBsAg水平以及HBsAg水平降低情况是治疗结束后的3年随访期间HBsAg清除的预测因素。因此PEG-IFNα-2a治疗期间检测HBsAg水平可以帮助区分患者有无应答。同时HBsAg水平降低可以作为应答的早期预测因素,不可能应答的患者停止治疗,HBsAg水平缓慢下降的患者延长治疗时间。

     Brunetto等对于CHB的治疗前景进行了假设,采用PEG-IFNα-2a 180 μg/w治疗的患者于治疗期间进行HBsAg定量检测,如患者HBsAg水平下降较快,则采取标准治疗48周即可;如患者HBsAg水平不降低,可停止治疗或增加其他药物联合治疗;如患者HBsAg水平下降较慢,则需延长治疗时间超过48周。

   

    CHB的治疗策略

     CHB的治疗有2种策略,一种是通过免疫调节控制病毒,如PEG-IFNα-2a是通过1年治疗获得停药后持久的疗效,之后不需要继续使用抗病毒药物,而且有发生HBsAg清除的机会,另一种策略是通过持续使用抗病毒药物来取得抑制HBV的维持应答。

     Bonino教授建议PEG-IFN α-2a用于CHB的一线治疗。PEG-IFNα-2a治疗后随访显示,在HBeAg阳性和 HBeAg阴性CHB患者中,可以达到较高的HBsAg清除率EG-IFN α-2a治疗结束后1年,获得了高和稳定的HBeAg血清学转换率; PEG-IFNα-2a治疗1年有应答的患者具有停药后的持久疗效,无需终身维持治疗。

   

    表1 HBsAg清除是CHB痊愈的标志

    HBsAg清除 患者 平均年 肝硬化 肝细 死 肝功能 其

    时的状态 例数 龄(岁) 胞癌 亡 失代偿 他

    肝硬化 29 54 - 1 1 4 5(17%)

    无肝硬化 189 43

    年龄>45岁 79 3 2 1 0 4(5%)

    单独感染HBV 146 0 0 0 0 0(0)

    合并感染HCV/HDV 43 2 1 1 0 4(9%)

     如果HBsAg清除发生于以下情况,可显著改善临床结局:45岁以前、肝硬化发生之前、不存在HCV/HDV共同感染时。

    Chen YC, Gastro 2002;123:1084.