先祝福LZ 怎么说呢,我开始是不建议LZ做介入的 不过,尊重LZ自己的选择,同时觉得LZ的积极心态很可贵 只是要注意不要过度治疗,个人以为中医在术后的调理和抗复发有一定作用 因为中医也算是免疫治疗 贴一篇文章,不知LZ是否看过,共参考之 肝癌切除术后的抗复发辅助治疗
第二军医大学东方肝胆外科医院 沈 锋 吴孟超
【 摘要 】原发性肝癌根治性切除术后的高复发率严重影响肝癌总体外科疗效。鉴于肝癌的复发涉及多个环节，因此抑制肝癌复发的措施不应单一而应具有多方面的针对性。一、肝癌根治性切除术后局部区域性化疗栓塞对肝癌术后复发的预防作用 预防性 TACE 可显著提高肝癌术后总体无瘤生存率， TACE 抑制复发的显著性作用似在术后 2 年内得以体现，而对患者的远期 (>2 年 ) 无瘤生存率无显著性差异。对肿瘤直径 ≤3cm 、有完整包膜、手术切缘距离 ≥2cm 者，预防性 TACE 对无瘤生存率的影响并不显著。分析不同分期肝癌术后 TACE 的疗效，表明该治疗可能对 TNM Ⅱ 期或中国分期 Ⅲ 期的肝癌术后无瘤生存率的提高有益，且术后单次 TACE 优于多次 TACE 。二、卡培他滨口服化疗对肝癌术后复发的抑制作用 对于肿瘤体积较小仅作局部根治性切除，术后肝功能良好代偿，虽有 HBV 感染但病毒负荷较低者，可将卡培他滨口服化疗作为预防复发的一种措施。三、免疫治疗对肝癌术后复发的预防作用 各种免疫治疗的抗复发疗效相比较依次为 CTL 、 α 干扰素和胸腺素 α 。既往本组亦报道对临床分期较晚者术后单独应用免疫治疗疗效并不显著，对有复发高危因素的患者宜首选 TACE 等作为第一线抗复发措施，围治疗期或治疗后辅以免疫治疗。四、肝癌门静脉癌栓的处理对肝癌复发的防治价值 在肝切除术的同时作癌栓的术中处理能一定程度地改善预后。我们在国内外率先建立了大体 PVTT 的经皮激光消融技术可有效清除门静脉主干或主要分支内的癌栓，且治疗后临床症状、肝功能和腹水情况得到不同程度改善。如同时辅以化疗药物和小剂量碘油 (5m1) ，可进一步提高疗效。
原发性肝癌 ( 下称肝癌 ) 根治性切除术后的高复发率严重影响肝癌总体外科疗效。国内外较大系列的临床资料 [1,2] 。表明肝癌术后的 3 年复发率为 40 ％～ 50 ％左右， 5 年复发率为 60 ％～ 70% 乃至更高。高复发率也见于局部微创治疗和肝移植后。探索肝癌术后复发的治疗措施是有效延长患者生存时间的重要课题，这种探索目前主要集中于两个方面，其一是研究肝癌复发转移的分子机制，至今虽屡有重要发现，但据此形成广泛应用的临床靶向治疗还有甚多困难，其二是研究已存在或新的辅助治疗（ adjuvant therapy ）措施预防肝癌复发中的作用，对近期内提高肝癌外科疗效具有实用价值。
从临床病理角度分析，狭义的肝癌术后复发转移是指单中心 ( 单克隆 ) 起源的肝癌，虽经 “ 根治性切除 ” ，由于微小原发灶的残留，原发癌在肝内播散形成的微小转移灶，癌细胞经门、体循环播散至重要隐匿部位，形成肝外转移并待机再度侵犯肝脏等原因，在肝内外形成新的病灶。而广义者还包括有多中心 ( 多克隆 ) 起源的肝癌，术前和术后形成 “ 同时 ” 或 “ 异时 ” 性肝脏新生癌肿，在乙肝感染背景下多见，也可早期转移。临床上尚难将各个体肝癌 “ 复发、转移 ” 的来源加以准确鉴别，因此我们仅将肝癌根治性切除术后肝内重复出现的肝癌称为 “ 复发 ” 。
鉴于上述肝癌的复发涉及多个环节，癌细胞侵犯具有不同程度，因此抑制肝癌复发的措施不应单一而应具有多方面的针对性。我们分别观察了局部区域性 (loco-regional) 栓塞化疗，口服卡培他滨、免疫治疗和门静脉癌栓的外科和微创外科处理等对肝癌术后复发的抑制作用，期望较深入了解各单项 ( 类 ) 治疗的抗复发作用，为综合治疗方案的建立创造条件。
一、肝癌根治性切除术后局部区域性化疗栓塞对肝癌术后复发的预防作用
肝癌根治性切除术后经皮肝动脉化疗栓塞（ TACE ）的价值至今尚不明确，国内外报道的回顾性资料中较多持肯定态度，但在数个前瞻性，包括小样本随机对照研究中的结论多不一致乃至相反 [3,4] 。本研究对我科 1996 年 10 月～ 2001 年 9 月的 823 例肝癌根治性切除患者作预防性 TACE 的前瞻性观察，根治性切除的标准为术前和术中检查无肝外转移，完整切除肝内肿瘤，术中 B 超探查肝内无残留病灶， AFP 阳性者术后转阴。本组男女比例为 7 ∶ 1 ，年龄 15 ～ 76 岁 ( 平均 47.9 岁 ) ，术前肝功能均为 Child-Pough A 级，肿瘤直径为 7.93cm±4.33cm 。手术后行预防性 TACE 126 例，未行预防性 TACE 697 例，两组间在一般临床资料、病理特征等方面无显著性差异。行预防性 TACE 次数为 1 ～ 6 次，其中接受单次治疗患者 70 例。肝癌复发状况的观察以术后无瘤生存率予以表达。
我们的研究结果显示，预防性 TACE 可显著提高肝癌术后总体无瘤生存率，但分析术后不同时间的无瘤生存率，表明 TACE 抑制复发的显著性作用似在术后 2 年内得以体现，而两组患者的远期 (>2 年 ) 无瘤生存率无显著性差异。一般认为肝癌术后 1 ～ 2 年内复发多为原发癌播散，而较晚期复发可能为多中心发生 [2] ，因此该结果似表明预防性 TACE 对原发癌切除后的微量存留和播散具有较确切的作用，但尚不能排除其对 “ 同时 ” 出现或 “ 异时 ” 发生但间隔时间较短的微小新生癌的抑制作用。
鉴于临床上影响肝癌复发的因素甚多，近年来国内外较多文献报道影响肝癌复发的临床和病理学的多因素分析，得到相类似的结果，其中肝癌体积大，包膜不完整 ( 或无包膜 ) ，门静脉癌栓，肿瘤肝内转移或子灶形成，合并活动性肝炎和肝硬化，以及手术切缘距离过小是肝癌复发的显著性高危因素 [5] 。预防性 TACE 对具有不同复发高危因素的对象其作用可能有所不同，这也可能是导致既往研究中结论不甚一致的重要因素。因此，我们又对比了预防性 TACE 对不同病理学特征肝癌的复发预防作用，结果表明对肿瘤直径 ≤3cm 、有完整包膜、手术切缘距离 ≥2cm 者，预防性 TACE 对无瘤生存率的影响并不显著。分析不同分期肝癌术后 TACE 的疗效，表明该治疗可能对 TNM Ⅱ 期或中国分期 Ⅲ 期的肝癌术后无瘤生存率的提高有益。
临床上尚对预防性 TACE 应施行的次数有所存疑，本组资料显示术后单次 TACE 优于多次 TACE 。还应考虑到在肝硬化背景下多次 TACE 可能导致肝功能损害的加重，因此，除非发生于非肝硬化肝脏的肝癌且切除范围较小，否则根治性切除术后的 TACE 似不宜反复多次施行。
二、卡培他滨口服化疗对肝癌术后复发的抑制作用
外周循环血和其他肝外隐匿部位肝癌细胞的残留和侵袭也可能是肝癌复发的重要原因，从既往外周血 AFPmRNA 的检测，经典式原位肝移植后的复发等现象亦可证实此点。既往长期以来对肝癌的系统性化疗持否定意见者较多，原因主要是肝癌细胞普遍存在的耐药性和化疗可能导致肝实质进一步损伤，但这一研究从未停止过 [6] 。 20 世纪 90 年代中期以来国外作者报道口服低剂量化疗对肝癌术后复发的临床观察，曾尝试过卡莫氟、叠加氟、氟铁龙等，但均未体现显著性疗效。近年来， 5-Fu 的一种新的前体药物卡培他滨 ( 希罗达 ) 在肝癌的体外实验中显示多种机制的抗癌作用，但尚无应用于肝癌抗复发的临床报道 [2] 。
本研究前瞻性地随机选择治疗和对照组各 15 例进行卡培他滨抗复发的临床观察，结果如表 3 所示，显示两组在各相关临床和病理学特征方面无显著性差异。两组均以早期肝癌为多数，且肝脏代偿功能均为 Child-Pough A 级，但 1 年复发率显示显著性差异 ( P <0.05) 。临床上对于肿瘤体积较小仅作局部根治性切除，术后肝功能良好代偿，虽有 HBV 感染但病毒负荷较低者，可将卡培他滨口服化疗作为预防复发的一种措施。但若肝癌病理提示有前述复发高危因素者似应考虑先行 TACE ，再视肝功能和骨髓抑制状况谨慎选择口服化疗。
三、免疫治疗对肝癌术后复发的预防作用
免疫治疗在肝癌治疗中的应用已有较多报道，但除干扰素外，其他免疫治疗的作用尚待进一步证实 [7,8] 。与其他实体瘤相比较，由于肝癌存在明确的 HBV 感染背景，而免疫治疗中的多数方法对 HBV 具有抑制作用，因此在肝癌抗复发治疗中可能具有特殊意义。本组在不同研究阶段实施了 α 干扰素、胸腺素 α 和 CTL 的疗法。结果显示各种免疫治疗应用后患者的 1 、 3 年复发率和生存率指数均优于对照组，但仅 CTL 组的 3 年复发率与对照组比较具有显著性差异。各种免疫治疗的作用相比较依次为 CTL 、 α 干扰素和胸腺素 α 。既往本组亦报道对临床分期较晚者术后单独应用免疫治疗疗效并不显著 [9] ，因此在临床选择抗复发治疗时，对有复发高危因素的患者宜首选 TACE 等作为第一线抗复发措施，围治疗期或治疗后辅以免疫治疗。对根治性切除条件较好且肿瘤病理学提示相对低度恶性免疫学特性的肝癌，免疫治疗和低剂量口服化疗相结合可能具有较持久的抗复发疗效。
四、肝癌门静脉癌栓的处理对肝癌复发的防治价值
肝癌极易侵犯门静脉导致复发和转移，既往作者曾报道可切除性肝癌门静脉癌栓 (PVTT) 的发生率高达 75 ％以上，其他作者报道的 PVTT 发生率在 40 ％～ 90 ％ [10-12] 。
为探讨不同的 PVTT 合并程度，不同的手术处理方法对肝癌切除术预后的影响，本研究回顾分析本组施行的 851 例 (1996.1 至 2001.11) 肝癌肝切除病例，比较肝癌伴大体癌栓 (PVTT 侵犯门静脉主干或一级分支 ) 、镜下癌栓和无癌栓三组患者的术后复发率和生存率：术后 5 年复发率分别为 85.8 ％、 73.1 ％和 60.5 ％， 5 年生存率分别为 12.3 ％、 33.2 ％和 55.1 ％，三组的肿瘤复发率及生存率差异均有统计学意义 ( P <0.01) 。
肝癌伴大体 PVTT 者，生存时间缩短，文献报道中位生存时间仅 2.8 个月 [13] 。如肝功能处于代偿状态，肝癌为可切除性，手术切除同时行术中癌栓的处理，可能有益于此类患者的预后。本研究比较了肝癌伴大体 PVTT 者术中作癌栓完整切除、吸除和保守治疗等不同处理后，肝癌复发和患者生存情况，显示不同术中处理组 5 年复发率和生存率无显著性差异，但完整切除组的 3 年复发率及生存率分别为 68.5 ％和 50.9 ％，均显著优于吸除组的 79.7 ％和 20.2 ％ ( P <0.05) 。而保守治疗组患者均于 1 年内出现肝内复发， 3 年生存率为 0 ％。
我们的研究结果表明， PVTT ，尤其是大体 PVTT 显著性地恶化肝癌切除术的预后，使复率升高和生存时间缩短。在肝切除术的同时作癌栓的术中处理能一定程度地改善预后。完整切除癌栓的疗效虽较吸除癌栓为好，但临床实施时前一措施往往受到 PVTT 侵犯程度、肝硬化合并程度等因素的限制，后一措施实际应用为多。此类患者术后应加强抗复发措施，其中 TACE 有一定作用。
PVTT 外科处理后疗效仍不理想，主要原因在于 PVTT 可能在外科处理之前已成为传播之源，呈浸润性生长极难在术中取净，并可在手术取除后很早复现，多见于癌栓的吸除术，本组术后 6 个月内复现人数占总复现数的 72 ％。而术后 PVTT 一旦复现，往往呈快速生长蔓延趋势，致术后多灶性播散转移和门脉压力进步增高引起临床症状加重。由于复现可被超声等影像学发现定位，由此可进行经皮门静脉灌注化疗、立体定向适形放射等治疗，但体疗效欠佳 。近年
来，随着微创外科技术的发展，我们在国内外率先建立了大体 PVTT 的经皮激光消融技术 (1aser ablation ， LA) 。 2002 年 6 月至 2003 年 6 月间的 24 例大体 PVTT 患者，以半导体激光治疗仪 (DIOMED ， 30W) 连接 400 ～ 600m 光纤，经皮导入 PVTT 段门静脉内进行激光消融。彩色多普勒超声检测门静脉内血流信号，可作为门静脉癌栓消融、血流再通的指标。提示 LA 可有效清除门静脉主干或主要分支内的癌栓，且治疗后临床症状、肝功能和腹水情况得到不同程度改善。如同时辅以化疗药物和小剂量碘油 (5m1) ，可进一步提高疗效。
肝癌的复发转移是目前肝癌研究领域内的主要课题之一，一旦深刻揭示肝癌复发转移的分子生物学基础，并在其转移复发的特异性环节中建立靶向性治疗方法，可望很大程度上逆转此特性并大幅度提高肝癌总体疗效。至今发现了一系列与肝癌转移复发相关的基因、蛋白质 ( 肽 ) 和酶类及部分信号机制，但距离有效治疗方法的建立还为时较远。与之相适应的是，至今对肝癌术后复发转移的预测也仍处于临床病理水平，细胞或分子水平的预测指标屡有报道但还仅限于其 “ 潜在 ” 的价值 [14-17] 。
目前临床上对肝癌术后复发的预防，应制定规范化的治疗方案，首先应当深刻了解各种单 ( 类 ) 治疗的确切作用，然后再探讨不同组合后作用的增减。因此，我们针对肝癌复发可能存在的三个环节，即肝内局部、门静脉、体循环内癌的侵袭，观察了相应治疗的预防复发作用，表明术后 TACE 、口服卡培他滨、免疫治疗和癌栓的积极处理，对具有特定的肿瘤病理学特性和肝功能代偿状况的肝癌个体可起到抑制复发，延长生存时间的作用。建立更为整、准确的抗复发综合治疗措施尚需要更大量的工作。 （ 参考文献略 ）
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楼主: 梦人
发表于 2007-11-11 08:48
