更正：国产阿德福韦酯每片价格16元，进口阿德福韦酯每片价格21元
专利纷争无果，国产阿德福韦酯抢先上市
——葛兰素史克乙肝药物老大地位被撼？
中国医药报
5月14日，第十二届中华医学会全国病毒性肝炎与肝病学术会议召开期间，海南康联药业有限公司在北京召开新闻发布会，宣布将率先上市由天津泰普药品科技发展有限公司研发、天津药物研究院药业有限责任公司生产的国家新药——中国第一个阿德福韦酯（商品名代丁）。消息一出，引起业内有关人士的关注。
阿德福韦酯在肝炎用药市场一直是一个敏感话题。去年初，葛兰素史克向中国多家企业同时发出了“关于阿德福韦酯中国专利申请的沟通函”，就阿德福韦酯的专利问题通告国内企业，试图通过专利门槛阻挡国内企业“染指”阿德福韦酯。然而，一年过后，葛兰素史克不但没有拿到阿德福韦酯在中国申请的晶型专利，而且其产品在中国上市的时间也显然比本土企业慢了半拍。
有业内人士评价，随着阿德福韦酯“国药”和“洋药”剑拔弩张，肝炎用药市场已硝烟四起，而美国百时美施贵宝公司的“恩地卡韦”将于年底或明年初上市，以及罗氏公司的长效干扰素的乙肝适应症将于今年下半年获国家食品药品监督管理局（SFDA）批准，这都势必加剧肝炎用药市场的竞争。而对于中国1亿多慢性乙肝病毒携带者和3千多万慢性乙肝患者来说，2005年可能福从天降。
■代丁抢跑阿德福韦酯
今年4月20日，代丁拿到SFDA颁发的生产批文。名不见经传的天津泰普和天津药物研究院药业公司一夜之间成为各方瞩目的焦点。
据天津泰普技术部部长赵先生透露，该公司在阿德福韦酯研发上至少已投入300万元人民币，该产品研发技术难度很大，而绕过葛兰素史克的专利是避免麻烦的关键。
对于葛兰素史克有关阿德福韦酯专利之争，某公司专门代理药品专利案件的胡律师告诉记者，阿德福韦酯并不是葛兰素史克自主研发的产品，而是由一家叫Giliead Sciences的生物技术公司研发的。
葛兰素史克买下了“阿德福韦酯”在亚洲及拉美市场的推广权和销售权。葛兰素史克付出的代价是：首期支付1000万美元的专利授权费。然后，在每次主要有利事件发生后（比如三期临床数据被美国FDA批准，被欧盟批准等），再支付3000万美元专利使用费。在产品上市后，销售额再分成。2002年9月20日，阿德福韦酯被FDA批准用于治疗成人慢性乙肝。“专利要保护的是新颖性和独创性，阿德福韦酯早已有之，因而并不具备这样的条件。此外，阿德福韦酯也非只有葛兰素史克申请保护的4种晶型。”
而葛兰素史克之所以在阿德福韦专利上企居而待，其理由有二：一是类似在中国申请要求保护含有晶型阿德福韦酯的组合物（制剂）以及晶型阿德福韦酯的制备方法，已在美国和欧洲获得专利授权；葛兰素史克保护的晶型都是最稳定的，如果有其它的路径，能否获得阿德福韦酯确切的疗效不能确定。
资料显示，我国于2002年11月8日批准上海仲夏化学有限公司和浙江海力生制药有限公司的阿德福韦酯片（5毫克、10毫克）（上海仲夏化学有限公司仅申报原料药）进入临床试验。安全性试验结果已被肯定，同国外的资料一致。另外，早在2002年3月，上海仲夏公司就申请了“阿德福韦酯无定形固化物及制备方法”的中国专利，专利公开号为1374314，公开日为2002年10月16日；而江苏正大天晴药业股份有限公司也于2002年7月8日申请了“匹伏阿德福韦酯的晶型”的中国专利，专利公开号为1396170，公开日为2003年2月12日。此次上市的代丁也正在申请一种晶型的专利，申请者天津药物研究院药业公司表示，代丁与葛兰素史克产品之间毫无专利瓜葛。
但业内人士分析认为，阿德福韦酯对于葛兰素史克来说战略意义重大，葛兰素史克不会像放弃糖尿病新药罗格列酮组合物专利一样做出让步，它不会放弃在乙肝药市场的老大地位。
■葛兰素史克的艰难时刻
众所周知，葛兰素史克凭借1999年上市的第一代核苷类药物拉米夫定（商品名贺普丁），一直稳居中国乙肝用药市场老大地位。但在过去两三年里，拉米夫定由于有导致乙肝病毒变异的可能，在成都、北京、上海和杭州等地引发了一系列的官司。再加上拉米夫定的全球专利将在2006年到期，因此上市第二代核苷类药物阿德福韦酯已经成为葛兰素史克保住市场份额的有力武器。而国产阿德福韦酯的上市，无疑给葛兰素史克以重击。
其实，据葛兰素史克市场部经理黄怡峥介绍，葛兰素史克的阿德福韦酯在今年3月底已获得生产批件，快于天津泰普，但由于该公司生产准备比较细致，因此表面上慢于天津泰普。黄怡峥表示，“我们的产品在上市前要做三批样品检测，检测都在新加坡的亚太生产总部完成。作为跨国大公司，我们将药品质量放在第一位，不会急功近利在上市时间上纠缠。”据她透露，葛兰素史克的阿德福韦酯商品名已确定为“贺维力”，将在6月底上市。“我们跟代丁上市也就相差一个月。”
尽管如此，代丁在全国肝病学术会议期间率先上市引起的关注不容回避。天津泰普生产部陈部长就向记者强调，“我的电话都要打爆了，多一半的电话是患者询问代丁何时上市、在哪里能够买到。”
另外，除天津泰普以外，2004年国内还有十几家企业在申请生产阿德福韦酯，且有两三家已经进入临床试验，快则半年就可以拿到生产批件。“泰普只有半年的先机，但是我们非常有信心，患者用药的先入为主足以让我们在市场上站稳脚跟。代丁的安全性会使更多的医生放弃拉米夫定。”陈部长说。
■未来市场充满变数
尽管天津泰普在代丁上市上占有先机，但是在与葛兰素史克的市场赛跑中能否最终获胜仍然充满悬念。
首先是上市的时间。在5月14日的新闻发布会上，天津泰普曾宣布代丁将于20日开始市场铺货，但是20日记者分别致电天津泰普和代丁销售总代理海南康联药业有限公司在北京、上海、广州的办事处时，得到的关于是否上市、何时上市的答复都很含糊。而海南康联药业负责人徐卓则称，在5月14日全国病毒性肝炎与肝病学术会议期间代丁已经正式上市，并将于5月底在全国铺货销售。他表示，“虽然短时间内在全国铺货销售有很大的挑战和来自外界的阻力，但我们会尽最大的能力，尽快让医生和患者获得代丁。”
其次是营销渠道。代丁的销售总代理是海南康联药业，据康联的网站介绍，公司成立于2005年1月，有工作人员称，目前该公司代理的品种只有代丁。众所周知，新药推广需要实力。据天津泰普陈部长说，代丁的市场铺货将在北京、上海、广州、浙江等20多个省市同时展开，这不能不让人怀疑海南康联公司的背景和实力。另外，能否进入医疗保险目录，对药品市场推广来说是非常重要的。在新闻发布会上，天津泰普承认代丁进入医保的过程将耗费两到三年。相对而言，葛兰素史克这样的跨国公司市场的突出优势是医生教育，且拉米夫定在中国市场已运作多年，市场渠道相当成熟，而拉米夫定已经进入了医保目录。
对此，徐卓解释说，从1999年拉米夫定上市后，乙肝用药市场一直为国外药业巨头控制。百时美施贵宝和罗氏公司不久后也将进入这个市场。要在这种竞争环境下博弈，本土企业不能光靠价格和通路优势，而是要靠市场策略和营销经验。另外，代丁在临床上使用一段时间后申请进入医保目录也不是没有机会。
三是定价问题。记者采访获知，代丁每片16元左右，葛兰素史克的贺维力是21元左右。黄怡峥说，“考虑到中国患者的承受能力，贺维力在中国的定价是全球最低的，比中国企业产品高20%左右。”她进一步透露，在市场运作中，葛兰素史克将全面出击，高低端市场一网打尽，“贺维丁与拉米夫定的关系并不像有些人猜测的那样：拉米夫定是一线药，贺维力是二线药，即贺维力用于变异的慢性肝炎患者。葛兰素史克将把这两种药都作为一线用药，共同把市场做大。”
其实，在代丁率先上市带给天津秦普欣喜的同时，另一种担忧也已经出现，那就是随着后续国产阿德福韦酯的上市，市场竞争是否会再次陷入无序状态，跨国药企是否会再次坐收渔翁之利？
徐卓对代丁的市场前景非常乐观。他表示，“其实，代丁对医生和病人来说不是一个陌生产品，大量乙肝病人，特别是贺普丁耐药病人都在等待产品上市。目前很多病人通过葛兰素史克或者是医生购买从香港葛兰素进口的阿德福韦酯（60港币一片），不但价格昂贵，而且有违法律规定。所以，迅速铺货并把药送到医生和病人手中是代丁下一步的工作重点，这对医生和病人都是相当有利的。”
■相关链接：乙肝用药市场几种药物对比
代丁，即国产阿德福韦酯，是国内首个拿到批件的阿德福韦酯仿制药。阿德福韦酯与施贵宝的恩替卡韦同属核苷类似物药物，互为竞争产品。与此同时，罗氏的长效干扰素也对乙肝用药市场虎视眈眈。
拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦同属核苷类似物药物。罗氏的长效干扰素不属于同类产品。但是，作为罗氏今后几年非常重要的一个产品，长效干扰素必将在慢性乙肝市场上有所作为。在欧洲，干扰素被推荐为治疗慢性乙肝的一线用药，优先于核苷类似物药物。这也将是罗氏长效干扰素在中国的目标。
几种药物情况对比如下：疗效：干扰素和核苷类似物药物都能抑制病毒复制，但核苷类似物药物很难彻底清除病毒，而干扰素还能通过调节人体免疫功能，攻击带有乙肝病毒的肝细胞，所以长期疗效比核苷类似物药物更好。
服用方式：长效干扰素一星期注射一次。几个核苷类似物药物都是口服。
副作用：干扰素副作用比核苷类似物药物大；但核苷类似物药物可能催生病毒变异问题，尤其以拉米夫定导致病毒变异率最高（第一年服药后17%的患者发生病毒变异）。
葛兰素史克对其两种抗乙肝药的定位是，拉米夫定仍定位为治疗慢性乙肝的一线用药，适用于未曾接受过治疗的大三阳慢性乙肝患者；阿德福韦酯定位为对拉米夫定产生耐药、病毒发生变异的患者，即阿德福韦酯不抢占拉米夫定市场。
罗氏干扰素的定位为，治疗慢性乙肝的一线用药，适用于未曾接受过治疗的“大三阳”慢性乙肝患者和前期治疗不成功的“小三阳”慢性乙肝患者。
发表于 2005-6-6 06:07
