美国的急性肝功能衰竭现状
上海南京军区肝病研究中心 傅青春
1950年代美国已将急性肝功能衰竭(ALF)作为一种独立的疾病报告,但在1990年前的报告缺乏系统性。1997年美国ALF研究组成立并开展了多中心研究,统一的入组标准是凝血酶原时间>15秒或国际凝血酶原时间标准化比值(INR)≥1.5和肝性脑病,研究结果对确定美国的ALF状况有很大的帮助。本文对美国ALF的病因、转归和处理作概要介绍。
一、病因学
上世纪80年代前美国的ALF最常见的原因是病毒性肝炎,药物相关的肝毒性接近20%,但没有对乙酰氨基酚(ACM)中毒。2002年美国ALF研究组首次报告了多中心的前瞻性研究结果,308例病人中药物相关的肝毒性占ALF的50%以上,其中ACM中毒跃升至39%,特异质性药物反应占13%,病毒性肝炎的发病率略有降低(12%),其它病因包括自身免疫性肝炎、心肌病或心源性休克、Wilson病、妊娠相关疾病和混合性病因。近20%的病例原因不明,且证实与隐源性HBV感染和SEN病毒无关。
(一)、对乙酰氨基酚(ACM)
ACM中毒病人中有69%符合病史诊断标准(每天ACM>4g),83%符合血清ACM水平诊断标准,92%的转氨酶水平≥3500IU/L,41%有自杀倾向,55%为无意服药过量(多次服药、有疼痛症状而没有自杀倾向)。与麻醉镇痛药联用占38%。一旦肝性脑病出现,无意过量和自杀的转归相同,联用麻醉剂也没有更差的转归。虽然酗酒与药物过量有很强的联系,但仍然有争议。应注意按处方服药仍有可能中毒。
(二)、特异质性药物反应
主要致病的药物是异烟肼、溴芬酸(bromfenac)和曲格列酮,后两种药物现已禁用。其它药物包括磺胺甲氧苄氨嘧啶、呋喃妥因、戒酒硫和丙基硫尿嘧啶,还有草药和各种治疗AIDS的药物。通常为亚急性起病,转氨酶很低而黄疸很高,入院时腹水较ACM组多见,预后很差。所幸其较慢的病程有利于得到合适的供肝,超过半数的病人行了肝移植。
(三)、病毒性肝炎
甲型4%,乙型8%。乙型肝炎的无移植生存率(23%)明显低于甲型肝炎,但更多的乙型肝炎病人施行了肝移植,所以总体生存率相似。
二、临床特征
发病至肝性脑病的时间有很大差异,平均为6天(0~74天),出现黄疸到脑病的间隔是2天(0~61天)。40%血清肌酐水平在2.0mg/L或以上,14%有酸中毒(动脉血pH<7.30),50%有培养证实的感染。通过病史和血清检测很容易将ACM中毒者区分出来(表1),主要的区别在于疾病的时间长度和其严重性,如ACM中毒病人从黄疸到脑病平均1天,而特异质性药物反应为12天,前者转归也明显好于后者。
表1.不同原因ALF的临床和实验室特征
项目ACM中毒
(n=120)药物诱导
(n=40)原因不明
(n=53)其它
(n=95)P值性别(女性%) 79 73 60 72 NS年龄(岁) 36 41 38 43 0.02黄疸至脑病时间(天) 1 12 12 4 <0.001Ⅲ/Ⅳ级肝性脑病(%) 55 43 47 47 NS丙氨酸转氨酶(IU/L) 4,310 574 947 1,060 <0.001胆红素(mg/dl) 4.3 20.2 24.5 12.6 <0.001肝移植(%) 6 53 51 36 <0.001自然生存率(%) 68 25 17 33 <0.001总体生存率(%) 73 70 64 61 NS
NS,无统计学意义
三、急性肝功能衰竭的转归
在美国,ALF的转归主要取决于病因、入院时肝性脑病的程度、并发症和重要的感染,病期长短和年龄并不重要。早期报告的生存率10%左右,现在总体生存率达到60~70%,主要得益于肝移植和ACM中毒病例的增多。无移植存活较高的是ACM中毒、休克、甲型肝炎和妊娠,所有其它病因包括药物特异质反应、原因不明和乙型肝炎的自然生存率低于25%,比过去并没有明显改善。目前的人工肝支持系统对ALF的转归无影响。图1反映了现在ALF转归情况。
四、预后评价
运用伦敦国王学院标准(King’s标准)或急性生理和长期健康评价记分系统(APACHE)评判预后不是十分有效,许多病人因并发症而面临死亡,却没有被评为危重等级。比如,有91例ACM中毒者中没有达到King’s移植标准,但其中22例未行肝移植而死亡。King’s标准预测死亡的敏感性为12%,特异性76%,阳性预测价值53%,阴性预测价值29%。APACHEⅡ预测死亡的敏感性96%,特异性52%,阴性预测价值97%,阳性预测价值47%。由于现在掌握有全美国23个中心的病人资料,有望研究出更好的预后评价系统。
有两个标志可能对预测转归有帮助。血清群特异性组分(Gc)蛋白是肌动蛋白清除系统的一部分,是反映多脏器功能衰竭的指标。ALF病人的平均值为91mg/L,只有正常对照(350~500mg/L)的1/4,自发痊愈的ALF病人的平均值为113mg/L,死亡或需行肝移植者为73mg/L,但在ACM中毒时该值无显著差异。以80mg/L为阈值,阳性和阴性的预测价值分别为81%和41%。第二个标志是甲胎蛋白(AFP),ALF病人中最高可达1388ng/mL,但其绝对值水平与转归之间没有关系。但是,入院后3天内AFP水平增加者往往无需移植有71%存活,有明显降低者死亡率超过80%。
五、儿童ALF
儿童ALF的发病年龄呈双峰曲线,第一峰在1岁以内(最高),第二峰在13~16岁组。病因不明者占最多数(50%),其中半数以上为1岁以内的病人,第二大组为ACM中毒(15%),但没有2岁以内的病人。8%为自身免疫性肝炎,7%为代谢性疾病。总体生存率79%,等待肝移植占57%,35%接受肝移植。ACM中毒的存活率95%,原因不明组存活率稍低(82%)。
六、重症监护及处理
病人取头高位,除非有严重的烦躁不安一般不用镇静剂,预防性运用抗菌素,Ⅱ~Ⅲ级肝性脑病给予插管以保护呼吸道,脑水肿者可采用过度通气方式和甘露醇脱水,乳果糖对短期生存有帮助,通常还用些胃酸抑制剂,普遍使用持续静脉血液透析治疗。以上方法对转归的改善作用尚没有证实。关于创伤性颅内压监测仍有争议。
N-乙酰半胱氨酸在85%以上的ACM中毒者中使用,在非ACM性ALF中的运用正在进行随机、双盲、对照的临床验证。ALF治疗标准化的努力受到病例少和缺乏对照组的限制,循征医学难以发挥作用。近期的研究方向包括低温疗法、可控的全身使用的颅内压监测系统和抗菌素预防性运用方案。
七、肝移植
在美国,ALF仍然是最为紧急的移植标准(status 1)。器官短缺是影响ALF转归的重要因素。活体供肝肝移植在美国ALF中的运用还没有形成势头,至今只有13例,儿童中的活体供肝肝移植已比较成功。辅助肝移植在美国仍然有限制。
未来美国对ALF的研究着重于减少药物相关ALF的病人数、确定病因不明者的原因和研发更为有效的短期人工肝脏支持系统。
参考文献
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3. Ostapowicz G, McCashland TM, Shakil O, and the ALF Study Group. An increase in alpha-fetoprotein predicts survival in acute liver failure. Hepatology 1999;30:165A |