美国的急性肝功能衰竭现状

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美国的急性肝功能衰竭现状

上海南京军区肝病研究中心 傅青春 　　1950年代美国已将急性肝功能衰竭（ALF）作为一种独立的疾病报告，但在1990年前的报告缺乏系统性。1997年美国ALF研究组成立并开展了多中心研究，统一的入组标准是凝血酶原时间>15秒或国际凝血酶原时间标准化比值（INR）≥1.5和肝性脑病，研究结果对确定美国的ALF状况有很大的帮助。本文对美国ALF的病因、转归和处理作概要介绍。 　　一、病因学 　　上世纪80年代前美国的ALF最常见的原因是病毒性肝炎，药物相关的肝毒性接近20%，但没有对乙酰氨基酚（ACM）中毒。2002年美国ALF研究组首次报告了多中心的前瞻性研究结果，308例病人中药物相关的肝毒性占ALF的50%以上，其中ACM中毒跃升至39%，特异质性药物反应占13%，病毒性肝炎的发病率略有降低（12%），其它病因包括自身免疫性肝炎、心肌病或心源性休克、Wilson病、妊娠相关疾病和混合性病因。近20%的病例原因不明，且证实与隐源性HBV感染和SEN病毒无关。 　　（一）、对乙酰氨基酚（ACM） 　　ACM中毒病人中有69%符合病史诊断标准（每天ACM>4g），83%符合血清ACM水平诊断标准，92%的转氨酶水平≥3500IU/L，41%有自杀倾向，55%为无意服药过量（多次服药、有疼痛症状而没有自杀倾向）。与麻醉镇痛药联用占38%。一旦肝性脑病出现，无意过量和自杀的转归相同，联用麻醉剂也没有更差的转归。虽然酗酒与药物过量有很强的联系，但仍然有争议。应注意按处方服药仍有可能中毒。 　　（二）、特异质性药物反应 　　主要致病的药物是异烟肼、溴芬酸（bromfenac）和曲格列酮，后两种药物现已禁用。其它药物包括磺胺甲氧苄氨嘧啶、呋喃妥因、戒酒硫和丙基硫尿嘧啶，还有草药和各种治疗AIDS的药物。通常为亚急性起病，转氨酶很低而黄疸很高，入院时腹水较ACM组多见，预后很差。所幸其较慢的病程有利于得到合适的供肝，超过半数的病人行了肝移植。 　　（三）、病毒性肝炎 　　甲型4%，乙型8%。乙型肝炎的无移植生存率（23%）明显低于甲型肝炎，但更多的乙型肝炎病人施行了肝移植，所以总体生存率相似。 　　二、临床特征 　　发病至肝性脑病的时间有很大差异，平均为6天（0～74天），出现黄疸到脑病的间隔是2天（0～61天）。40%血清肌酐水平在2.0mg/L或以上，14%有酸中毒（动脉血pH<7.30），50%有培养证实的感染。通过病史和血清检测很容易将ACM中毒者区分出来（表1），主要的区别在于疾病的时间长度和其严重性，如ACM中毒病人从黄疸到脑病平均1天，而特异质性药物反应为12天，前者转归也明显好于后者。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　表1.不同原因ALF的临床和实验室特征

项目

ACM中毒 （n=120）

药物诱导 （n=40）

原因不明 （n=53）

其它 （n=95）

P值

性别（女性%）

79

73

60

72

NS

年龄（岁）

36

41

38

43

0.02

黄疸至脑病时间（天）

1

12

12

4

<0.001

Ⅲ/Ⅳ级肝性脑病（%）

55

43

47

47

NS

丙氨酸转氨酶（IU/L）

4,310

574

947

1,060

<0.001

胆红素（mg/dl）

4.3

20.2

24.5

12.6

<0.001

肝移植（%）

6

53

51

36

<0.001

自然生存率（%）

68

25

17

33

<0.001

总体生存率（%）

73

70

64

61

NS

　　　　　　　　 　　　　　　　 NS，无统计学意义 　　三、急性肝功能衰竭的转归 　　在美国，ALF的转归主要取决于病因、入院时肝性脑病的程度、并发症和重要的感染，病期长短和年龄并不重要。早期报告的生存率10%左右，现在总体生存率达到60～70%，主要得益于肝移植和ACM中毒病例的增多。无移植存活较高的是ACM中毒、休克、甲型肝炎和妊娠，所有其它病因包括药物特异质反应、原因不明和乙型肝炎的自然生存率低于25%，比过去并没有明显改善。目前的人工肝支持系统对ALF的转归无影响。图1反映了现在ALF转归情况。 　 　　　　　 四、预后评价 　　运用伦敦国王学院标准（King’s标准）或急性生理和长期健康评价记分系统（APACHE）评判预后不是十分有效，许多病人因并发症而面临死亡，却没有被评为危重等级。比如，有91例ACM中毒者中没有达到King’s移植标准，但其中22例未行肝移植而死亡。King’s标准预测死亡的敏感性为12%，特异性76%，阳性预测价值53%，阴性预测价值29%。APACHEⅡ预测死亡的敏感性96%，特异性52%，阴性预测价值97%，阳性预测价值47%。由于现在掌握有全美国23个中心的病人资料，有望研究出更好的预后评价系统。 　　有两个标志可能对预测转归有帮助。血清群特异性组分（Gc）蛋白是肌动蛋白清除系统的一部分，是反映多脏器功能衰竭的指标。ALF病人的平均值为91mg/L，只有正常对照（350～500mg/L）的1/4，自发痊愈的ALF病人的平均值为113mg/L，死亡或需行肝移植者为73mg/L，但在ACM中毒时该值无显著差异。以80mg/L为阈值，阳性和阴性的预测价值分别为81%和41%。第二个标志是甲胎蛋白（AFP），ALF病人中最高可达1388ng/mL，但其绝对值水平与转归之间没有关系。但是，入院后3天内AFP水平增加者往往无需移植有71%存活，有明显降低者死亡率超过80%。

　　五、儿童ALF 　　儿童ALF的发病年龄呈双峰曲线，第一峰在1岁以内（最高），第二峰在13～16岁组。病因不明者占最多数（50%），其中半数以上为1岁以内的病人，第二大组为ACM中毒（15%），但没有2岁以内的病人。8%为自身免疫性肝炎，7%为代谢性疾病。总体生存率79%，等待肝移植占57%，35%接受肝移植。ACM中毒的存活率95%，原因不明组存活率稍低（82%）。 　　六、重症监护及处理 　　病人取头高位，除非有严重的烦躁不安一般不用镇静剂，预防性运用抗菌素，Ⅱ～Ⅲ级肝性脑病给予插管以保护呼吸道，脑水肿者可采用过度通气方式和甘露醇脱水，乳果糖对短期生存有帮助，通常还用些胃酸抑制剂，普遍使用持续静脉血液透析治疗。以上方法对转归的改善作用尚没有证实。关于创伤性颅内压监测仍有争议。 　　N-乙酰半胱氨酸在85%以上的ACM中毒者中使用，在非ACM性ALF中的运用正在进行随机、双盲、对照的临床验证。ALF治疗标准化的努力受到病例少和缺乏对照组的限制，循征医学难以发挥作用。近期的研究方向包括低温疗法、可控的全身使用的颅内压监测系统和抗菌素预防性运用方案。 　　七、肝移植 　　在美国，ALF仍然是最为紧急的移植标准（status 1）。器官短缺是影响ALF转归的重要因素。活体供肝肝移植在美国ALF中的运用还没有形成势头，至今只有13例，儿童中的活体供肝肝移植已比较成功。辅助肝移植在美国仍然有限制。 　　未来美国对ALF的研究着重于减少药物相关ALF的病人数、确定病因不明者的原因和研发更为有效的短期人工肝脏支持系统。

参考文献 1. Ostapowicz GA, Fontana RJ, Schiodt FV, et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med 2001;137:947-954 2. Schiodt FV, Balko J, Gammage SJ, and the ALF Study Group. Gc-globulin and prognosis in acute liver failure. Hepatology 2002;32:291A 3. Ostapowicz G, McCashland TM, Shakil O, and the ALF Study Group. An increase in alpha-fetoprotein predicts survival in acute liver failure. Hepatology 1999;30:165A