核苷类似物(ETV、LAM、LdT)非抗病毒作用的影响证据 1.程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡-配体1(PD-L1)信号通路: PD-1/PD-L1通路可抑制T细胞活化;CHB感染者肝脏中PD-L1水平和T细胞表面PD-1表达水平升高,可能是造成T细胞免疫应答不足的原因之一。体外实验结果显示,ETV通过上调CMTM6,引起肝细胞内PD-L1蛋白转运,诱导HBV转录后肝细胞表面PD-L1分泌;PD-L1与T细胞上的PD-1配体结合传递抑制信号,减少IL-2生成并抑制T细胞活性,包括抑制抗原特异性CD8 T细胞和/或CD4辅助T细胞的增殖并诱导凋亡,帮助HBV感染的肝细胞逃避免疫监视,是cccDNA持续存在于肝细胞中的原因之一;该作用或独立于ETV的逆转录酶抑制功能,因为同为核苷类似物的LAM未发现具备上述作用[21]。综上所述,核苷类似物ETV可通过上调HBV感染肝细胞表面PD-L1,抑制免疫应答。
核苷酸类似物(ADV、TDF、TAF)非抗病毒作用的影响证据 1.PI3K/Akt/mTOR信号通路: PI3K/Akt/mTOR信号通路在细胞周期调控中起重要作用,在多种癌症中存在异常激活,且通过调节病毒复制参与HBV发病机制[1]。对照研究结果显示,核苷酸类似物ADV、TDF或TAF的细胞代谢物可直接与Akt蛋白结合,阻滞其向细胞膜的移动和磷酸化,进而调节mTOR通路下游细胞因子白细胞介素(IL)-10、IL-12和肿瘤坏死因子-α,促进T细胞和自然杀伤细胞恢复正常功能,以引起HBV RNA的不稳定和降解;核苷类似物LAM、ETV则尚未发现具备上述作用[2]。在小鼠非酒精性脂肪性肝炎模型中的研究结果显示TAF可通过抑制肝内活化巨噬细胞中Akt的磷酸化来缓解肝脏炎症[3]。除免疫激活外,通过体外实验和动物(小鼠)模型研究还发现TDF可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路因子磷酸化,下调抗凋亡蛋白,特异性地抑制肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSCs)增殖、诱导HSCs自噬和凋亡、降低HSCs活性和数量,减少细胞外基质沉积,从而直接改善肝纤维化;ETV则尚未发现具备上述作用[4]。综上所述,核苷酸类似物TDF、TAF和ADV可通过下调PI3K/Akt/mTOR信号通路,促进免疫调节,并可能是改善肝纤维化的机制之一。 |