核苷类似物（ETV、LAM、LdT）非抗病毒作用的影响证据
1．程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡-配体1（PD-L1）信号通路：
PD-1/PD-L1通路可抑制T细胞活化；CHB感染者肝脏中PD-L1水平和T细胞表面PD-1表达水平升高，可能是造成T细胞免疫应答不足的原因之一。体外实验结果显示，ETV通过上调CMTM6，引起肝细胞内PD-L1蛋白转运，诱导HBV转录后肝细胞表面PD-L1分泌；PD-L1与T细胞上的PD-1配体结合传递抑制信号，减少IL-2生成并抑制T细胞活性，包括抑制抗原特异性CD8 T细胞和/或CD4辅助T细胞的增殖并诱导凋亡，帮助HBV感染的肝细胞逃避免疫监视，是cccDNA持续存在于肝细胞中的原因之一；该作用或独立于ETV的逆转录酶抑制功能，因为同为核苷类似物的LAM未发现具备上述作用[21]。综上所述，核苷类似物ETV可通过上调HBV感染肝细胞表面PD-L1，抑制免疫应答。
核苷酸类似物（ADV、TDF、TAF）非抗病毒作用的影响证据
1．PI3K/Akt/mTOR信号通路：
PI3K/Akt/mTOR信号通路在细胞周期调控中起重要作用，在多种癌症中存在异常激活，且通过调节病毒复制参与HBV发病机制[1]。对照研究结果显示，核苷酸类似物ADV、TDF或TAF的细胞代谢物可直接与Akt蛋白结合，阻滞其向细胞膜的移动和磷酸化，进而调节mTOR通路下游细胞因子白细胞介素（IL）-10、IL-12和肿瘤坏死因子-α，促进T细胞和自然杀伤细胞恢复正常功能，以引起HBV RNA的不稳定和降解；核苷类似物LAM、ETV则尚未发现具备上述作用[2]。在小鼠非酒精性脂肪性肝炎模型中的研究结果显示TAF可通过抑制肝内活化巨噬细胞中Akt的磷酸化来缓解肝脏炎症[3]。除免疫激活外，通过体外实验和动物（小鼠）模型研究还发现TDF可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路因子磷酸化，下调抗凋亡蛋白，特异性地抑制肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSCs）增殖、诱导HSCs自噬和凋亡、降低HSCs活性和数量，减少细胞外基质沉积，从而直接改善肝纤维化；ETV则尚未发现具备上述作用[4]。综上所述，核苷酸类似物TDF、TAF和ADV可通过下调PI3K/Akt/mTOR信号通路，促进免疫调节，并可能是改善肝纤维化的机制之一。
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