Vir 乙肝siRNA联合疗法二期数据解读（原创 Armstron）

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本篇皆在于通过siRNA疗法在乙肝的最新EASL公开数据和结合小核酸技术的分析，对目前乙肝治愈性疗法的进展和未来简单剖析。

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而其认为乙肝慢性化的核心在于免疫失能，而免疫失能的原因就在于大量HBV抗原造成的免疫抑制。因此，乙肝功能性治愈的策略便应该是重建免疫系统对于乙肝病毒的控制能力

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全程VIR-2218与干扰素α联合治疗组，相对另外两组HBsAg下降幅度多0.6 log，表明联合治疗起到了抗病毒的协同效应

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。腾盛博药于2018年5月与VIR Bio就一系列资产引进进行了合作签署，其中包括上面我们提到的VIR-2218的中国权益，和VIR-3434的后续潜在引进选择权

齐欢畅

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Vir Bio： 乙肝siRNA联合疗法二期临床获得积极数据

原创 Armstrong  医药笔记  
▎Armstrong

编者按：欧洲肝病学会（EASL）作为国际肝病领域最权威的三大组织之一，每年组织开展的肝病年会和学术会议是众多肝病专家进行学科内交流和学术研究共享的平台。国内也于上周7月3日在上海举办了首届中国肝病创新论坛。

本篇皆在于通过siRNA疗法在乙肝的最新EASL公开数据和结合小核酸技术的分析，对目前乙肝治愈性疗法的进展和未来简单剖析。

Chapter 1: 小核酸药物的历史和未来
人类历史发展至今，诸多重大疾病的生存期得到了延长，甚至被治愈，从化学小分子到抗体，人类对创新药研发的脚步从未停歇，创新技术也不断革新。然而事实上，小分子药物与抗体类药物靶点多为蛋白质，包括激酶、受体、抗原等，而人类疾病相关的致病蛋白约80%不能被目前常规的小分子药物与生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白。因此，还有一大部分未被满足的临床需求需要从新的领域入手，此时，小核酸药物应运而生。

小核酸将药物靶点扩大至蛋白质上游，能够特异性上调或下调靶基因表达，在人类重大疾病的治疗中展现出巨大潜力。狭义的小核酸是指小干扰RNA（siRNA），而广义的小核酸则包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、信使RNA（mRNA）、核酸适配体（Aptamer）等。与小分子化学药和抗体药物不同，小核酸药物由核苷酸组成。

回顾RNAi的研究历程，1990年两名植物学家即发现从体外引入RNA并未如预期提高相应蛋白的表达而是显著降低了其表达，他们对提出了可能的机制。1998年，Andrew. Z. Fire和Craig C. Mello在线虫中发现，从体外引进与基因序列高度相近的的双链RNA，可以让目的基因产生静默，由此开启了RNAi技术在科研与药物开发中的广泛应用。

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仅仅8年后的2006年，Andrew. Z. Fire和Craig C. Mello共同获得当年的诺贝尔生理学或医学奖。
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由于siRNA药物疗效较好、技术取得突破，目前最受关注，siRNA目前是RNA药物中最主要的一类。小干扰RNA（Small interfering RNA；siRNA），是一类双链RNA分子，长度为20-25个碱基对。它的作用机制是：长链双RNA（double-stranded RNA，dsRNA）被剪切为siRNA后，与蛋白质结合形成siRNA诱导干扰复合体(siRNA induced interference complex, RISC)，RISC再与靶基因的mRNA,结合，使mRNA降解,并最终静默特定基因表达。

在siRNA药物在实际应用上，Alnylam Pharmaceuticals(Nasdaq: ALNY) 为代表的生物技术公司扮演了重要角色，FDA批准的13款寡核苷酸药物中，有4款为siRNA药物，均由Alnylam研发，分别是Patisiran、Givosiran、Lumasiran以及Inclisiran。

Patisiran于2018年10月获批，是全球首款获批的siRNA药物，用于遗传性ATTR（hATTR）淀粉样变性成人患者第1阶段或第2阶段多发性神经病的治疗。RNAi疗法的上市，是诺贝尔奖成果从概念走向实际治疗用途的一个光辉里程碑。

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最近两年，Alnylam 公司又陆续有三款siRNA获批：Givosiran 于2019年获批，用于治疗患有急性肝卟啉症（AHP）的成年患者；Lumasiran 于2020年11月获批用于治疗1型原发性高草酸尿症；2020年12月，Inclisiran获批用于高脂血症。由此可以看出，Alnylam 公司在对siRNA技术的理解和实际应用上是业界翘楚。当然，VIR Biotechnology（Nasdaq: VIR）公司也看到了siRNA技术在乙肝治愈上的巨大潜力，于Alnylan 公司签署了授权协议，将siRNA技术继续发扬光大。

Chapter 2: siRNA联合疗法在乙肝临床最新的进展（VIR）

2021年6月25日，Vir Bio在欧洲肝脏病学会年会上公开了乙肝新药临床研究的最新数据。Vir Bio的目标在于乙肝的功能性治愈，而其认为乙肝慢性化的核心在于免疫失能，而免疫失能的原因就在于大量HBV抗原造成的免疫抑制。因此，乙肝功能性治愈的策略便应该是重建免疫系统对于乙肝病毒的控制能力。

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具体而言，Vir Bio采用多种策略达到上述目的，而siRNA疗法VIR-2218便是联合治疗的基石。VIR-2218靶向HBV基因组保守区域，可以抑制所有HBV蛋白的合成。在VIR-2218的基础上，乙肝中和抗体VIR-3434、干扰素α、TLR8激动剂和PD-1抗体，都被用来增强VIR-2218对于乙肝的免疫控制能力。

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此次EASL会议上，Vir Bio高剂量的VIR-2218与持久的HBsAg水平降低相关。在接受剂量为100-200 mg的VIR-2218治疗的12名患者中，有4名患者HBsAg水平降低到100 IU/mL的阈值以下并且维持48周（蓝色线）。香港大学的Man-Fung Yuen教授在Vir Bio的电话会议中表示，达到这一阈值具有重要意义，因为以往的研究表明，将HBsAg水平控制在100 IU/mL以下有望带来功能性治愈。

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VIR-2218给药后，ALT水平直到48周都没有出现剂量依赖性的变化，表明VIR-2218对肝功能没有影响，安全性良好。VIR-2218与干扰素α联合治疗乙肝的二期临床设计了3个队列，分别为VIR-2218单药治疗、前12周VIR-2218单药治疗/后12周联合干扰素α治疗、全程联合干扰素α治疗。结果发现，全程VIR-2218与干扰素α联合治疗组，相对另外两组HBsAg下降幅度多0.6 log，表明联合治疗起到了抗病毒的协同效应。

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Vir Bio的乙肝中和抗体VIR-3434则采用了工程化改造，在Fc引入了GAALIE/LS（G236A/A330L/I332E，M428S/L434S）突变，增强了FcγRIIa亲和力，可以显著增强CD8 T细胞的响应，机制上可以作为T细胞疫苗。因此，VIR-3434可以阻断乙肝病毒的进入，也可以促进特异性T细胞的激活，同时可以清除HBsAg并将其转运到树突细胞。

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VIR-3434单药治疗组的数据尚未揭盲，但已经可以明显看到，多数患者HBsAg的基线很快下降超过1 log10 IU/ml。后续，Vir Bio将继续推进VIR-2218与VIR-3434的联合治疗。

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Chapter 3: 腾盛博药Brii Bioscience针对乙肝治愈疗法的策略与进展

那么在中国，针对siRNA技术在乙肝治愈的疗法的探路者，是腾盛博药Brii Bio公司。腾盛博药于2018年5月与VIR Bio就一系列资产引进进行了合作签署，其中包括上面我们提到的VIR-2218的中国权益，和VIR-3434的后续潜在引进选择权。VIR-3434是一种针对HBV的单克隆抗体，目前由VIR进行临床一期开发，腾盛博药暂未行使权益。

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但腾盛博药对于乙肝功能性治愈的联合治疗上采取了与VIR不尽相同的策略：在公司从VIR 引进siRNA资产后，腾盛博药继续于同年12月， 从VBI Vaccine （Nasdaq: VBIV） 公司引进了BRII-179 (VBI-2601) ，是一款乙肝治疗性蛋白疫苗，由3种乙肝表面抗原（preS1、preS2和S）组成，可以诱导对于HBV广泛的免疫保护。siRNA （BRII-835）+ 疫苗 (BRII-179) ，意在于降低表面抗原的同时，诱导对于HBV广泛的免疫保护。BRII-179和BRII-835从激活免疫系统和解除免疫抑制两个方向入手，理论上有协同效应，通过两药联合治疗以寻求达到功能性治愈的目标。


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如果公司继续行使VIR-3434中和抗体的未来大中华区权益，那么对于腾盛博药来说，会有更多的combo 可能性，比如BRII-835 + VIR-3434，和BRII-179 + VIR-3434。鉴于现在乙肝病人的不同基线，这将会给不同类型的病人带来更多针对性的治疗方案和希望。

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Chapter 4：总结
BRII-835 (VIR-2218)已经表现出非常有潜力的早期临床数据，干扰素α联合治疗的早期数据也表明可以进一步增强VIR-2218的治疗效果。TLR8激动剂可以非特异性地增强免疫响应，PD-1抗体可以解除T细胞的免疫抑制、乙肝中和抗体可以多重机制阻断乙肝病毒，这些联合治疗为VIR-2218提供了新的助力。而腾盛博药在siRNA疗法的基础上，更注重围绕乙肝病毒特异性免疫构建联合疗法，在VIR-2218之外采取了乙肝病毒蛋白疫苗，即一方面特异性的解除免疫抑制，另一方面特异性的激活乙肝病毒特异性的免疫细胞，从而为乙肝功能性治愈创造新的机会。

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此次EASL会议上，Vir Bio高剂量的VIR-2218与持久的HBsAg水平降低相关。在接受剂量为100-200 mg的VIR-2218治疗的12名患者中，有4名患者HBsAg水平降低到100 IU/mL的阈值以下并且维持48周（蓝色线）。香港大学的Man-Fung Yuen教授在Vir Bio的电话会议中表示，达到这一阈值具有重要意义，因为以往的研究表明，将HBsAg水平控制在100 IU/mL以下有望带来功能性治愈。

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VIR-2218给药后，ALT水平直到48周都没有出现剂量依赖性的变化，表明VIR-2218对肝功能没有影响，安全性良好。VIR-2218与干扰素α联合治疗乙肝的二期临床设计了3个队列，分别为VIR-2218单药治疗、前12周VIR-2218单药治疗/后12周联合干扰素α治疗、全程联合干扰素α治疗。结果发现，全程VIR-2218与干扰素α联合治疗组，相对另外两组HBsAg下降幅度多0.6 log，表明联合治疗起到了抗病毒的协同效应。

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Vir Bio的乙肝中和抗体VIR-3434则采用了工程化改造，在Fc引入了GAALIE/LS（G236A/A330L/I332E，M428S/L434S）突变，增强了FcγRIIa亲和力，可以显著增强CD8 T细胞的响应，机制上可以作为T细胞疫苗。因此，VIR-3434可以阻断乙肝病毒的进入，也可以促进特异性T细胞的激活，同时可以清除HBsAg并将其转运到树突细胞。

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VIR-3434单药治疗组的数据尚未揭盲，但已经可以明显看到，多数患者HBsAg的基线很快下降超过1 log10 IU/ml。后续，Vir Bio将继续推进VIR-2218与VIR-3434的联合治疗。

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Chapter 3: 腾盛博药Brii Bioscience针对乙肝治愈疗法的策略与进展

那么在中国，针对siRNA技术在乙肝治愈的疗法的探路者，是腾盛博药Brii Bio公司。腾盛博药于2018年5月与VIR Bio就一系列资产引进进行了合作签署，其中包括上面我们提到的VIR-2218的中国权益，和VIR-3434的后续潜在引进选择权。VIR-3434是一种针对HBV的单克隆抗体，目前由VIR进行临床一期开发，腾盛博药暂未行使权益。

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但腾盛博药对于乙肝功能性治愈的联合治疗上采取了与VIR不尽相同的策略：在公司从VIR 引进siRNA资产后，腾盛博药继续于同年12月， 从VBI Vaccine （Nasdaq: VBIV） 公司引进了BRII-179 (VBI-2601) ，是一款乙肝治疗性蛋白疫苗，由3种乙肝表面抗原（preS1、preS2和S）组成，可以诱导对于HBV广泛的免疫保护。siRNA （BRII-835）+ 疫苗 (BRII-179) ，意在于降低表面抗原的同时，诱导对于HBV广泛的免疫保护。BRII-179和BRII-835从激活免疫系统和解除免疫抑制两个方向入手，理论上有协同效应，通过两药联合治疗以寻求达到功能性治愈的目标。


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如果公司继续行使VIR-3434中和抗体的未来大中华区权益，那么对于腾盛博药来说，会有更多的combo 可能性，比如BRII-835 + VIR-3434，和BRII-179 + VIR-3434。鉴于现在乙肝病人的不同基线，这将会给不同类型的病人带来更多针对性的治疗方案和希望。

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Chapter 4：总结
BRII-835 (VIR-2218)已经表现出非常有潜力的早期临床数据，干扰素α联合治疗的早期数据也表明可以进一步增强VIR-2218的治疗效果。TLR8激动剂可以非特异性地增强免疫响应，PD-1抗体可以解除T细胞的免疫抑制、乙肝中和抗体可以多重机制阻断乙肝病毒，这些联合治疗为VIR-2218提供了新的助力。而腾盛博药在siRNA疗法的基础上，更注重围绕乙肝病毒特异性免疫构建联合疗法，在VIR-2218之外采取了乙肝病毒蛋白疫苗，即一方面特异性的解除免疫抑制，另一方面特异性的激活乙肝病毒特异性的免疫细胞，从而为乙肝功能性治愈创造新的机会。

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在VIR-2218的基础上，乙肝中和抗体VIR-3434、干扰素α、TLR8激动剂和PD-1抗体，都被用来增强VIR-2218对于乙肝的免疫控制能力。

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2021年11月，VIR公司在美国肝病研究年会（AASLD2021）上展示了 VIR-2218 和 VIR-3434实现功能性治愈慢性乙肝潜力的新数据。研究评估了 VIR-2218+全球已获批免疫调节剂PEG-IFN-α组合疗法治疗24周，结果表明，与VIR-2218单用或VIR-2218引入后PEG-IFN-α治疗相比，同时启动VIR-2218 和 PEG-IFN-α治疗可以导致乙肝表面抗原（HBsAg）更早且更显著下降！
此外，到第24周，有3名参与者的HBsAg下降低于量化下限；3名中有2名参与者实现了抗HB血清转换。
单剂量6毫克、18毫克或75毫克的 VIR-3434导致大多数参与者在给药后约一周内HBsAg快速下降，并且在 75毫克队列中观察到 HBsAg最大和最持续的下降！VIR-3434已被 Fc工程改造为包含 XX2“疫苗突变”，使其有可能作为 T细胞疫苗发挥作用。没有报告新的安全信号。
2021年12月， VIR公司与美国吉利德科学公司（Gilead Sciences）启动了一项 2期临床试验，以评估VIR-2218、selgantolimod (GS-9688，吉利德科学公司的一款在研的TLR-8激动剂）和 纳武单抗（nivolumab，一种已获批的PD-1抑制剂）的各种组合使用，作为慢性HBV感染的潜在功能性治愈方案。

来自VIR公司，2022年上半年将公布2218/3434试验数据
即将到来的新药开发进展，我们重点关注多项临床试验即将发布试验数据，包括：
今年3月份，VIR-2218（在研siRNA）与 VIR-3434（在研单克隆抗体）的2期组合临床试验的第一批初步数据，预计将在2022年上半年发布；
VIR-2218+PEG-IFN-α组合疗法2期临床试验，预计将在2022年上半年获得更多数据；
VIR-3434的第1期单药治疗临床试验的更多数据，预计将在2022年上半年发布。
VIR公司的合作者腾盛博药公司（Brii Biosciences），将继续领导一项第2期临床试验，以评估 VIR-2218 与 BRII-179（一款在研T细胞疫苗）用于潜在治疗慢性HBV感染。这项医药公司之间的新药合作临床试验初步数据，预计将在2022年下半年发布。
来自VIR公司首席执行官George Scangos博士点评新药管道更新：2021年是变革性的一年，我们继续推进我们强大且多样化的化合物组合，这些化合物有可能解决乙型肝炎、甲型流感、HIV等，预计在2022年将有多种临床价值驱动因素。在未来一年，我们计划分享多个2期联合试验重要数据，旨在开发一种功能性治愈HBV的方案。

来自VIR公司乙肝新药研发管道，可见VIR-2218和3434多项临床试验正进行中
小番健康结语：VIR-2218是一款以基因沉默疗法RNAi技术开发的小干扰RNA（siRNA），目前正进行多个2期组合给药临床试验，今年上半年有望公布这些试验数据，上面介绍的与吉利德科学合作临床试验，指的是在已使用核苷类药物抑制的受试者中进行VIR-2218联合GS9688以及纳武单抗组合；
VIR-3434是一款在研的中和单克隆抗体，也可以将它归类为T细胞疫苗，VIR-3434单药第1期临床试验数据也会在2022年上半年发布。祝周末愉快！