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发表于 2021-10-10 10:26 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

乙肝新药物靶点,充分了解更多其他步骤,有针对地设计药物

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当您在看到这么多新机制药物,处于临床前或临床研究阶段时,或许会心生疑惑,它们和以往的核苷类似物有何不同?科研人员又是怎样去考量并设计这些候选药物的呢?

乙肝新药物靶点,充分了解更多其他步骤,有针对地设计药物

一、新药物靶点从哪里来?

已有的是,新机制免疫调节药物,如Toll样受体激动剂、FXR激动剂(法尼醇X受体)、干扰素刺激基因和治疗性疫苗等;新型的直接抗病毒药物HBV进入抑制剂Myrcludex B、核心蛋白抑制剂和检查点抑制剂等等。它们的药物设计,都跟乙肝病毒生命复制周期有着密切关系,简单地讲,只有充分了解HBV周期具体步骤,并且还必须和以往已知步骤不同,才能够做有针对性的抑制剂药物开发工作。

因此,从本质上,科研人员还是必须从HBV进入肝细胞到合成模板等各个阶段入手,寻找有价值的新药物靶点。乙肝病毒进入肝细胞,是由乙肝表面抗原(HBsAg)和牛磺胆酸钠协同转运多肽 (NTCP) 之间的相互作用介导的,NTCP在肝细胞上特异性表达,具有把胆汁盐摄入肝细胞的功能。

二、从HBV进入开始寻找新方向

酪氨酸激酶受体表皮生长因子受体 (EGFR) ,通过和NTCP的相互作用以触发病毒颗粒内化。随之而来的是,病毒核衣壳被释放到细胞质中,并以一种活跃的微管依赖性方式朝向细胞核,然后通过核孔复合物进入细胞核!

在细胞核中,从病毒衣壳释放的松弛环状DNA(rcDNA)被宿主聚合酶、连接酶和拓扑异构酶修饰,成为了共价闭合环状DNA,也就是人们所说的cccDNA。cccDNA有几个特点,它十分稳定,可以在感染肝细胞的细胞核中一直存在!它尤其是在静止的肝细胞中相对稳定。最近几年来,科研人员对cccDNA的深入研究一直在继续,包括cccDNA周转率并没有以往研究的需要数十年,它甚至是发生在数月。

三、cccDNA还要深入探索

cccDNA,被用作转录病毒前基因组核糖核酸(pgRNA)和编码病毒蛋白质的信使RNA(mRNA)的模板。它们包括HB核心蛋白(HBc)、HBe抗原(HBe)和病毒聚合酶,病毒聚合酶对三种类型的 HB 表面抗原和 HB X蛋白(HBx)的逆转录和DNA依赖性聚合,都具有DNA延伸活性。

HBV聚合酶和pgRNA结合,随后被包裹在核心蛋白二聚体中,形成了新的病毒颗粒。这个过程中,聚合酶与pgRNA的epsilon 茎环相互作用,形成包含在衣壳中的核糖核蛋白复合物。这种衣壳化,是由宿主分子促进的,并由RNA结合基序蛋白介导。

一旦进入到衣壳,病毒聚合酶就会把pgRNA逆转录为rcDNA。这个时候,病毒衣壳可以被含有 HBsAg 的包膜覆盖,并作为感染病毒颗粒以离开细胞,或是重新返回到细胞核并重建cccDNA库。这些就是现如今,全球科研人员所掌握的乙肝病毒复制周期的主要步骤。

小番健康结语:HBV复制的循环过程,这个过程会涉及到钠/牛磺胆酸盐共转运多肽(NTCP)、松弛环状脱氧核糖核酸(rcDNA)、共价闭合环状DNA(cccDNA)、HBV核糖核酸(HBVRNAs)、病毒聚合酶(Pol)、乙肝病毒蛋白x(HBx)、乙肝病毒核心蛋白(HBc)、乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝表面抗原(HBsAg)和小囊泡颗粒(SVP)。

只有深入了解这些过程,才能够开发以评估新型直接抗病毒药物的临床试验。

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发表于 2021-10-12 12:19 |只看该作者
本帖最后由 小牡丹 于 2021-10-12 12:20 编辑

这样的研究方法不科学,感觉不可思议。找到自愈者,研究他们自愈前后各项指标的变化,就能找到治疗方法,让不能自愈的人走捷径,通过药物辅助治愈疾病。还有很多快要自愈的人,可以跟踪他们的自愈轨迹,找到促进自愈的方法。论坛里这样的信息很多,为什么不关注,不研究?闭门造车,一切皆有可能。理论联系实践,一切一目了然。
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