乙肝新药物靶点，充分了解更多其他步骤，有针对地设计药物
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当您在看到这么多新机制药物，处于临床前或临床研究阶段时，或许会心生疑惑，它们和以往的核苷类似物有何不同？科研人员又是怎样去考量并设计这些候选药物的呢？
乙肝新药物靶点，充分了解更多其他步骤，有针对地设计药物
一、新药物靶点从哪里来？
已有的是，新机制免疫调节药物，如Toll样受体激动剂、FXR激动剂（法尼醇X受体）、干扰素刺激基因和治疗性疫苗等；新型的直接抗病毒药物HBV进入抑制剂Myrcludex B、核心蛋白抑制剂和检查点抑制剂等等。它们的药物设计，都跟乙肝病毒生命复制周期有着密切关系，简单地讲，只有充分了解HBV周期具体步骤，并且还必须和以往已知步骤不同，才能够做有针对性的抑制剂药物开发工作。
因此，从本质上，科研人员还是必须从HBV进入肝细胞到合成模板等各个阶段入手，寻找有价值的新药物靶点。乙肝病毒进入肝细胞，是由乙肝表面抗原（HBsAg）和牛磺胆酸钠协同转运多肽 (NTCP) 之间的相互作用介导的，NTCP在肝细胞上特异性表达，具有把胆汁盐摄入肝细胞的功能。
二、从HBV进入开始寻找新方向
酪氨酸激酶受体表皮生长因子受体 (EGFR) ，通过和NTCP的相互作用以触发病毒颗粒内化。随之而来的是，病毒核衣壳被释放到细胞质中，并以一种活跃的微管依赖性方式朝向细胞核，然后通过核孔复合物进入细胞核！
在细胞核中，从病毒衣壳释放的松弛环状DNA（rcDNA）被宿主聚合酶、连接酶和拓扑异构酶修饰，成为了共价闭合环状DNA，也就是人们所说的cccDNA。cccDNA有几个特点，它十分稳定，可以在感染肝细胞的细胞核中一直存在！它尤其是在静止的肝细胞中相对稳定。最近几年来，科研人员对cccDNA的深入研究一直在继续，包括cccDNA周转率并没有以往研究的需要数十年，它甚至是发生在数月。
三、cccDNA还要深入探索
cccDNA，被用作转录病毒前基因组核糖核酸（pgRNA）和编码病毒蛋白质的信使RNA（mRNA）的模板。它们包括HB核心蛋白（HBc）、HBe抗原（HBe）和病毒聚合酶，病毒聚合酶对三种类型的 HB 表面抗原和 HB X蛋白（HBx）的逆转录和DNA依赖性聚合，都具有DNA延伸活性。
HBV聚合酶和pgRNA结合，随后被包裹在核心蛋白二聚体中，形成了新的病毒颗粒。这个过程中，聚合酶与pgRNA的epsilon 茎环相互作用，形成包含在衣壳中的核糖核蛋白复合物。这种衣壳化，是由宿主分子促进的，并由RNA结合基序蛋白介导。
一旦进入到衣壳，病毒聚合酶就会把pgRNA逆转录为rcDNA。这个时候，病毒衣壳可以被含有 HBsAg 的包膜覆盖，并作为感染病毒颗粒以离开细胞，或是重新返回到细胞核并重建cccDNA库。这些就是现如今，全球科研人员所掌握的乙肝病毒复制周期的主要步骤。
小番健康结语：HBV复制的循环过程，这个过程会涉及到钠/牛磺胆酸盐共转运多肽（NTCP）、松弛环状脱氧核糖核酸（rcDNA）、共价闭合环状DNA（cccDNA）、HBV核糖核酸（HBVRNAs）、病毒聚合酶（Pol）、乙肝病毒蛋白x（HBx）、乙肝病毒核心蛋白（HBc）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝表面抗原（HBsAg）和小囊泡颗粒（SVP）。
只有深入了解这些过程，才能够开发以评估新型直接抗病毒药物的临床试验。
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