TAF在多重耐药且合并肾病慢乙肝患者中的挽救治疗

齐欢畅

2020
04/29
17:46
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“强效、高耐药屏障”一直是各国慢性乙型肝炎指南推荐的用药原则，新版《2019中国慢性乙型肝炎指南》中新增一线口服抗病毒治疗药物-丙酚替诺福韦（TAF）在这些方面表现如何呢？

多项国际临床研究显示，TAF在病毒学和生化学疗效上，具有病毒抑制能力强，4年“ 0”突变，ALT复常率高的特性，同时还可有效改善肾脏和骨骼的安全性[1-5]。


图1 使用TAF治疗前与治疗期间病毒学、肾功能指数及抗乙肝病毒治疗史

如上图所示，2017年9月Grossi 等人于Journal of Hepatology期刊在线发表了一篇名为“Tenofovir alafenamide as a rescue therapy in a patient with HBV-cirrhosis with a history of Fanconi syndrome and multidrug resistance”的文章[6]。该文章首次报告了TAF用于存在多重耐药且伴有慢性肾脏病的慢性乙型肝炎（CHB）患者的挽救治疗。

中国患者的核苷（酸）类似物（NA）暴露史比较复杂，耐药比例偏高[7,8]，在此情况下，TAF会是一个良好的治疗选择吗？中国有一定数量的老年CHB患者[9,10]，他们合并肾病或骨病的可能性更大[11]，且既往可能接受过NA治疗，因此他们可能更需要肾脏与骨骼安全性好、耐药屏障高的治疗药物。为此，我们邀请到云南省第二人民医院院长、肝病研究中心主任韦嘉教授针对这份病例报告进行了专业评述。

病例概述

既往史：

该患者75岁，意大利女性，伴代偿期肝硬化且合并3期慢性肾脏病，在接受阿德福韦（ADV）与拉米夫定（LAM）多年的联合治疗和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）两个月的单药治疗后，因罹患范可尼综合征于2011年9月住院。患者停用TDF后肾功能改善，并换用恩替卡韦（ETV）治疗，0.5mg/日。在接受ETV治疗期间出现病毒学突破（见图1），于2015年2月转诊至病例报告作者所在医院。耐药检测显示，患者体内HBV存在rtM204M/I、T184T/ILFM变异。同时，该患者还合并有糖尿病、高血压、骨质疏松等多种疾病，正在使用胰岛素、氯沙坦、乙酰水杨酸、骨化三醇、维生素D、磷酸钾、碳酸氢钠等多种药物。

治疗过程：

转诊后，调整ETV或TDF用药剂量或频次效果均不理想（见图1）：ETV可维持患者的肾功能但不能降低病毒载量，TDF虽然能有效抑制病毒复制，但引起了患者的肾功能恶化。该患者HBV的耐药变异也进展得更为复杂，2015年7月检测到rtL80I、rtM204I/S、T184T/ILFM变异，同年11月检测到rtL80I、rtM204I、T184ILFM变异（见图1）。由于前期药物均无法在维持肾功能的基础上有效地抑制病毒复制，该患者于2016年11月12日通过关怀用药项目开始服用TAF，25 mg/日（在欧盟地区TAF于2017年1月方被批准用于治疗CHB）。

治疗结果：

使用TAF治疗期间，患者的HBV DNA水平从基线时的2,541 IU/mL 迅速降至第9周时的低于检测下限（

小结：

该病例显示TAF在多重耐药且合并慢性肾脏疾病的CHB患者中迅速抑制病毒复制、维持其肾功能且无毒副作用，可作为伴有肾功能不全的CHB患者的挽救治疗方案。

专家点评


该病例是首个把TAF用于因多重耐药而发生病毒学突破、并伴有慢性肾病的CHB患者挽救治疗的报道。TAF在NAs经治、且存在多重耐药的CHB患者中仍然具有良好的病毒学应答，提示TAF的耐药屏障高，可用于其他NAs经治、并出现多重耐药的患者。TAF在该患者中可在抑制病毒复制的同时有效地维持其肾功能，表明TAF在该患者中的肾脏安全性明显优于TDF。

最近一篇来自中国的病例报道显示，一名伴有代偿期肝硬化、存在LAM耐药且合并慢性肾病的男性老年CHB患者，由TDF换用TAF后，病毒载量迅速下降，且肾功能没有恶化[12]。另一篇来自美国的病例报道中，一名患有慢性肾病、合并HIV/HBV感染的61岁男性患者，因TDF罹患范可尼综合征，由TDF转换成TAF后，不仅实现了抑制HBV复制，而且肾功能亦有明显改善[13]。这两个病例进一步证实了TAF在合并肾损害的CHB患者中疗效与安全性良好，但该结论尚待大型随机对照试验进一步验证。目前有一项验证TAF在接受过肝移植且合并慢性肾病的CHB患者中疗效与安全性的II期临床试验（NCT02862548）正在进行[14]。美国对使用ETV的CHB患者进行的长期耐药监测显示，NA初治患者（n=663）的ETV基因型耐药五年累积发生率仅为1.2%，但LAM耐药患者（n=187）的该项数值则高达51%[15]。韩国的一项回顾性队列研究显示，在使用ETV的CHB患者中，初治患者（n=142）四年间无人发生ETV基因型耐药，而LAM经治患者（n=125）的ETV基因型耐药四年累积发生率为28.2%，后者发生ETV基因型耐药的风险显著高于前者（HR：43.885，95% CI：5.871–328.021，P[16]。该研究中此类患者（n=233）的ETV基因型耐药四年累积发生率为8.0%，其出现ETV基因型耐药的风险显著高于NA初治患者（HR：13.039；95% CI：1.721–98.777；P=0.013）[16]。该病例中患者多年使用LAM，增加了发生ETV耐药的风险。基于此类发现，欧洲肝脏研究学会（EASL）与美国肝病研究学会（AASLD）现在均推荐LAM耐药患者的挽救治疗使用TAF或TDF[17,18]。

现有研究显示TDF具有一定的肾脏与骨骼毒性，在CHB患者中，可导致肾小球滤过率估算值（eGFR）下降、骨密度降低、低磷血症，甚至可以诱发范可尼综合征[19]。该报道中的患者在第一次使用TDF两个月后即发生范可尼综合征，是TDF肾脏毒性的又一例证。国际及中国临床试验数据均显示，TAF的肾脏与骨骼安全性均显著高于TDF[20-23]。转换治疗研究表明，CHB患者由TDF换用TAF后，骨密度及反应肾功能的尿 2微球蛋白/肌酐比值、尿视黄醇结合蛋白/肌酐比值等多项指标均有显著改善[24,25]。EASL及AASLD均推荐正在使用TDF但伴有肾脏或骨骼疾病的CHB患者换用TAF或者ETV[17,18]。另外，EASL亦推荐年龄>60岁的CHB患者应从TDF转换至TAF或ETV [17]。由TDF转换至TAF或ETV时，有LAM暴露史的建议优先选用TAF[17]。

另外值得一提的是，除TAF外，其他NAs包括ETV、TDF在内，于CrCl[18]。中国、欧洲及最新的美国TAF说明书均标明，成人与≥12岁且体重≥35kg的青少年患者，当CrCl≥15 mL/min或虽CrCl[26-28]。

由于LAM等低耐药屏障NAs的过往大量使用、频繁换药等不合理疗法的普遍存在，中国CHB患者NA暴露史较为复杂、耐药比例偏高[29,30]。佑安医院的一项回顾性研究显示，在该院接受NA治疗而发生耐药的患者中，ETV耐药病例占比迅速攀升；2016年该院发生的耐药病例中，ETV耐药病例已占17.1%[30]。因此，TAF、TDF在中国NA经治患者中的应用范围较ETV广。TAF已于2018年11月份在中国获批用于治疗CHB。考虑到TAF优于TDF的肾脏安全性，TAF为中国NA经治且合并慢性肾病的CHB患者提供了一个良好治疗选择。

另外，中国有一定数量的老年CHB患者，同时中国40–60岁人群的CHB患病率又较高[31,32]。例如，2010年甘肃武威的一项横断面调查研究报道，该地区≥70岁人群与60–69岁人群CHB患病率分别为5.1%、6.2%，而50–59岁与40–49岁两人群的CHB患病率分别为8.5%、8.7%[31]。由此预计，中国老年CHB患者数量随着时间推移会逐步增加。老年CHB患者合并肾病或骨病的可能性较高[11]，且既往可能接受过NA治疗，因此需要肾脏与骨骼安全性好、耐药屏障高的治疗药物。于中国老年CHB患者而言，TAF是可以优先考虑的一个治疗选择。

齐欢畅

新版慢乙肝防治指南：韦立得（TAF）或许是实现临床治愈的最佳方案
2020-02-28 00:32 今日医药
病毒性肝炎是全球疾病负担的主要原因之一，也是我国面临的重要公共卫生挑战。世卫组织提出到2030年实现消除病毒性肝炎这一公共卫生威胁的目标。

然而，由于乙肝病毒的特性，无法从体内彻底清除。因此，目前为止还没有任何药物和医学手段可以彻底治愈乙肝。


最大限度的长期一直病毒复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、原发性肝细胞癌以及其他并发症的发生，改善患者生命治疗和延长患者生存时间将是乙肝病毒感染者的治疗目标。

对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈。2019年《中国慢性乙型肝炎防治指南》以“强效低耐药”为原则，首次将富马酸丙酚替诺福韦（TAF，商品名：韦立得）作为慢乙肝抗病毒治疗的一线推荐药物。TAF或许是实现临床治愈的最佳方案。

什么是乙肝临床治愈？

临床治愈（或者称为功能性治愈）是指停止治疗后仍保持HBsAg阴性，HBV DNA 检测不到，肝脏生物化学指标正常，肝脏组织病变改善。


TAF为什么是实现临床治愈的最佳方案？

TAF的全球Ⅲ期临床实验表明：

患者接受TAF治疗48周，64%的患者HBV DNA< 29 IU/ml，ALT复常率为72%；10%发生HBeAg血清学转换，HBsAg消失率为1%。

继续治疗至96周后，73%的患者HBV DNA< 29 IU/ml，ALT复常率为75%；HBeAg血清学转换率增加至18%，HBsAg消失率为1%。


TAF可靶向送至肝细胞，使靶细胞内的药物浓度大幅度提高。TAF每片25毫克，只需不到TDF十分之一的药量就可以达到相当的抗病毒效果。服用TAF后转氨酶复常率更高，又不会造成肾脏和骨骼损伤，且能降低癌症发生率。

核苷（酸）类似物抗病毒药物治疗注意事项

（1）初始治疗患者，指南推荐首选恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）以及富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）。

（2）在治疗过程中需要定期检测HBV DNA，对于核苷酸类似物药物发生耐药者，及时采取挽救治疗方案。

（3）拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韦酯（ADV）等出现一种或多种耐药发生时，应及时调整治疗方案，改用强效低耐药的三种推荐药物，特别是安全性更好的TAF。


2019年11月，TAF已经正式纳入国家医保名录，2010年1月1日起全国已开始陆续降价。此次TAF作为进口药纳入医保名录，可使乙肝患者个人负担减少80%以上，从根本上减轻经济负担，让更多乙肝患者吃得起药、看得起病，早日实现临床治愈。

参考资料：

慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）

齐欢畅

正大天晴和江西青峰药业在2018先后提交TAF(磷丙替诺福韦片，又称富马酸替诺福韦艾拉酚胺片)的仿制申请。目前福建广生堂药业(临床试验登记号：CTR20181674)、齐鲁制药 (CTR20181971)以及四川科伦药业(CTR20182012)也在布局TAF，生物等效性试验(BE)尚在进行中。

齐欢畅

肝病领域：TAF首仿药、TAF改良药双雄称霸
在传统霸主领域，未来2-3年，中生将有两个重磅药物上市，分别是TAF首仿药磷丙替诺福韦片以及TAF改盐改构药艾酚福韦。
--磷丙替诺福韦-国内首家报产的TAF仿制药
替诺福韦艾拉酚胺（TAF，商品名：Vemlidy）是由Gilead研发的用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝（HBV）感染患者的药物，有"史上最强"乙肝神药之称，目前还未在国内上市。
从TAF（磷丙替诺福韦）的申报情况看，正大天晴以仿制药3类的注册分类申请上市，于2018年10月22日获得CDE承办；江西青峰也以仿制药3类申报上市，2018年10月29日获得CDE承办；Gilead以进口5.1的注册分类申请进口，于2017年10月获得CDE承办，目前已获批验证性临床；吉立亚（杭州）以新药1类的注册分类申请临床，目前也已获批临床。
正大天晴将很大可能拿下TAF首仿，但未来原研方和仿制方将会就专利展开激烈博弈。
--艾酚福韦-首个2.1类新药，TAF改盐改构
艾酚福韦是自2016年3月4日正式实施新化学药品注册分类以来，第一个按化药2.1申报的药物。其中，化药2.1定义为"境内外均未上市的，含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体，或者对已知活性成份成酯，或者对已知活性成份成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），且具有明显临床优势的原料药及其制剂"，具有3年保护期。
艾酚福韦是TAF的改盐改构产物，于2017年6月获批临床。

齐欢畅

预计2020--2021年上市

齐欢畅

2017中国生物药研发实力排行榜TOP50揭晓：正大天晴药业集团居首

小牡丹

如果价格高于100每瓶30粒就没有前途。

亿苦思甜

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只知仿制，不去创新，这是国人的悲哀

Newbegin

齐欢畅 发表于 2020-5-5 18:16
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“EASL及AASLD均推荐正在使用TDF但伴有肾脏或骨骼疾病的CHB患者换用TAF或者ETV[17,18]。另外，EASL亦推荐年龄>60岁的CHB患者应从TDF转换至TAF或ETV [17]。由TDF转换至TAF或ETV时，有LAM暴露史的建议优先选用TAF[17]。”
收藏，谢谢分享！

左罗

请问：TAF仿药、TAF改良两者有区别吗？TAF改良的针对性疗效是什么？