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本帖最后由 newchinabok 于 2019-4-19 14:01 编辑
EASL2019： 在研乙肝新药EDP-514可阻止慢乙肝小鼠模型cccDNA形成
2019-04-19来源：一诺医学作者：略晓薛
目前可用的慢乙肝疗法可以有效地抑制病毒复制，但很少能实现功能性治愈，需要开发新的抗病毒药物。 HBV核心蛋白在病毒生命周期的多个步骤中起重要作用，并且已被提议作为潜在的治疗靶标。
EDP-514是一种新型HBV核心抑制剂，具有良好的药代动力学和安全性。 在本次2019EASL上，研究人员发表了EDP-514在体外和具有人源化肝脏的嵌合小鼠模型中的抗HBV活性研究结果。
在体外测定EDP-514对病毒衣壳组装的影响。 其在病毒生命周期的不同阶段的抗HBV活性在稳定细胞系（HepG2.2.15，HepAD38和HepDE19）和原代人肝细胞中表征。 在瞬时转染的HepG2细胞中评估针对不同HBV基因型和抗性突变体的活性。
在HBV基因型C感染的PXB小鼠中评估EDP-514的体内功效，其通过移植尿激酶型纤溶酶原激活物/重组联合免疫缺陷（uPA / SCID）小鼠与人肝细胞而产生。
EDP-514 在体外和HBV感染的细胞中诱导空衣壳组装，但不导致核心蛋白聚集或降解，证实它是II类核心抑制剂。
EDP-514抑制HBV DNA复制，HepAD38，HepDE19和HepG2.2.15细胞的EC50分别为18,27和17nM。
此外，EDP-514 阻止了原代人肝细胞中cccDNA的从头形成，EC50为35 nM。
该化合物在HBV基因型A-H中具有活性，效力范围为9-32nM，其功效不受已知的核苷（酸）抗性变体的影响。 EDP-514 与核苷（酸）类似物或I类核心抑制剂的联合用药在体外产生协同抗病毒作用。
此外，在25,50,75和100mg / kg BID口服 EDP-514给药的 PXB小鼠中，处理10周后分别使HBV DNA减少2.75,3.42,3.27和4.13log。
综上，研究认为，EDP-514 是一种新型HBV核心抑制剂，具有诱人的临床前特性。 它是HBV复制的有效抑制剂，可防止从头形成cccDNA。
在体内，EDV-514处理HBV感染的PXB小鼠导致快速和持续的病毒载量减少> 4-log。 总之，这些数据支持EDP-514作为治疗慢乙肝的治疗候选物的进一步开发。 |
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发表于 2019-4-19 14:01
