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进入抑制剂:干扰HBV进入肝细胞
2012年北京生命科学研究所李文辉团队率先发现并提出钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(NTCP)受体是HBV 感染细胞的功能性受体,病毒进入抑制剂的研究大门由此开启,该类药物通过对肝细胞表面 NTCP 受体的抑制进而防止乙肝病毒进入正常肝细胞。目前针对此类药物的研究已有较多,但多数尚未开展临床试验,已开展临床试验的有代表性的要数 MYR Pharma 公司的 Myrcludex B ,其它如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素A衍生物、依泽替米贝、原花青素、罗格列酮(rosiglitazone)、扎鲁司特 (zafirlukast)、TRIAC 、柳氮磺胺吡啶 (sulfasalazine)、滂胺天蓝(chicago sky blue 6B)等在体内外实验环境中被证明可以一定程度的抑制NTCP受体从而限制 HBV 感染,但目前均未见有公开的临床试验报道。
Myrcludex B
Myrcludex B 是 MYR Pharma 公司研发的首款病毒进入抑制剂,也是目前唯一一款进行了临床试验的病毒进入抑制剂,它的抗病毒作用机制为高度特异性、高度稳定的结合和失活肝细胞表面蛋白NTCP,通过阻断NTCP,Myrcludex B 误导 HBV 和合并感染的HDV 到非生产性途径,从而防止正常细胞感染。
Phase 2a临床研究结果显示,40例HBeAg阴性慢乙肝患者(所有HBV DNA>2000 IU/ ml,平均HBV DNA为4.7log10 IU/ml;无肝硬化),每日使用一次Myrcludex B sc 0.5mg、 1mg、 2mg、 5mg 和 10mg 治疗12周(每种剂量8例患者)。有3例Myrcludex B 治疗患者 (10mg组) 发生注射侧皮炎,经治疗后消失。观察到8例接受10mg Myrcludex B治疗的患者中有6例(75%)在第12周出现HBV DNA下降>1log10,而其他剂量组中未见(7/40;17%)。 40例患者中有22例(55%)ALT恢复正常,平均ALT值从治疗前的76 U/l下降至12周时的36 U/l(P <0.001)。HBsAg水平均没有显著变化,提示该药对HBsAg作用有限。
Phase 2b 期临床试验是在HBV/HDV 合并感染者中进行的,在 2018 美国肝病学会(AASLD)年会上公布了部分研究结果,Myrcludex B单药治疗并未观察到 HBsAg 出现明显变化。(更多数据详情可查看文章:AASLD2018:Myrcludex B与PEG-IFNα 联用具有治愈慢性 HDV 和 HBV感染潜力)
4.衣壳抑制剂
乙型肝炎病毒(HBV)衣壳蛋白装配抑制剂以病毒的衣壳蛋白装配(Capsid assembly)为靶点,对衣壳蛋白装配的阻断或加快衣壳蛋白降解都会干扰衣壳装配过程,从而影响病毒复制。全球目前在研的HBV衣壳蛋白抑制剂从化合物结构上主要分为两大类:异芳基 — 二氢嘧啶(heteroaryldihydropyrimidines 、HAPs)和磺酰胺类(phenylpropenamides、PPAs),而我国上海挚盟医药科技公司在2018年美国肝病年会(AASLD2018)上发布了具有全新骨架的吡唑类化合物CB-HBV-001。
此类在研药物较多,并且也有不少已经进入人体临床试验阶段。
GLS4(甲磺酸莫非赛定)
GLS4是由我国东阳光药开发的一款HBV衣壳蛋白装配抑制剂,属于异芳基 — 二氢嘧啶类化合物,前期1b期研究结果显示28天GLS4/RTV(利托那韦)联合治疗可有效抑制HBV DNA血清学水平。目前已经进行IIa期临床试验,并在2018AASLD上公布了完成20周治疗的结果。
20例慢性HBV感染患者分别接受GLS4 120mg BID或TID(队列A或B)联合RTV治疗,每队列10例患者。
GLS4对HBeAg阳性和阴性患者的HBV DNA定量均有明显的抑制作用。根据已有数据,队列A和队列B的HBV DNA定量平均最大降幅分别为3.28(1.48~5.58)和4.40 (1.51~6.09)log10IU/mL。3例患者的HBV DNA定量达到定量下限以下(LLOQ= 20IU /mL)。队列A和队列B HBsAg定量在治疗期间平均最大降幅分别为0.20(0.01~0.77)和0.44 (0.00~1.30) log10IU/mL。队列A和队列B HBeAg定量平均最大降幅分别为0.57(0.00~1.49)和1.06 (0.14~2.07) log10IU/mL。此外,研究发现GLS4也能显著降低HBcrAg和HBV RNA的血清水平。
同时,GLS4/RTV在慢性乙肝患者中耐受良好,大部分不良事件(AEs)均较轻,且无剂量限制毒性。(详细数据可查看:AASLD2018:GLS4治疗慢乙肝IIa期临床研究取得新进展)
JNJ-56136379(JNJ-6379)
JNJ-6379 是一款由 Johnson 旗下杨森(Janssen)公司研发的HBV衣壳蛋白装配抑制剂,属于磺酰胺类化合物,在 2018 美国肝病学会(AASLD)年会上公布的1b 期研究数据显示,在HBeAg阴性和阳性初治慢乙肝患者中,28天的 JNJ-6379 用药安全性,耐受性良好,表现出剂量依赖性PK,并且在评估的所有4个剂量组(25, 75, 150 和 250mg )中均产生有效的抗病毒活性。但对 HBsAg 或 HBeAg 似乎无明显作用。
在2018年全球肝炎峰会(Global Hepatitis Summit 2018)上公布的部分2a 期临床研究结果显示,在用药后的第29天,在所有3个治疗组中均观察到 HBV DNA 和 HBV RNA 从基线显著降低,但没有观察到HBsAg有显著变化。重复给药后,药物暴露以剂量依赖性方式增加,耐受性和安全性良好。
目前该药已经在进行2期临床研究。
JNJ-64530440(JNJ-0440)
JNJ-0440 也是一款由 Johnson 旗下杨森( Janssen)公司研发的HBV衣壳蛋白装配抑制剂,属于磺酰胺类化合物。在 2018 美国肝病学会(AASLD)年会上公布的体外研究数据显示, JNJ-0440 可在稳定的HBV复制细胞系和HBV感染的PHH中抑制HBV复制(干扰HBV衣壳组装),在广泛的基因型A-H临床分离株中具有活性,并阻断PHH中cccDNA库的形成。
在 2018 美国肝病学会(AASLD)年会上公布的1期研究数据显示,单剂量JNJ-0440高达900mg安全性依然良好并且在健康受试者中耐受性良好。 PK与剂量成比例,达到预期具有抗病毒活性的浓度,并且支持每日一次口服给药。 在健康受试者的进一步单剂量和多剂量升级研究,以及本研究中HBV感染患者的抗病毒活性评估正在进行或计划中。
ABI-H0731
ABI-H0731 是 Assembly 公司在研的一款新型核心蛋白变构调节剂(CpAM),能选择性的靶向病毒核心蛋白,该 HBV 蛋白涉及 HBV 生命周期中多个步骤包括 cccDNA 的形成。
已完成的 Phase 1 期研究结果表明,ABI-H0731 单药治疗在入组研究的慢乙肝患者中耐受性普遍良好,没有严重的不良反应,没有显著的药物相关药物依赖或因治疗出现的实验室异常。4个剂量组(100, 200, 300 或400 mg)中每组的中位数 - 最大(范围)log10 IU / mL HBV DNA下降范围从 100 mg QD 的1.5(0.7-3.6)到 300 mg QD 的2.7(0.8-4.0),100mg 和 300mg 队列 HBeAg 阳性/阴性受试者的中位 log10 IU / mL 分别下降1.4 / 2.2 和 3.0 / 2.5。在 300mg 和 400mg 队列中观察到相似的最大下降幅度 (~4 log10 IU/mL) 。研究还观察到 HBeAg 阳性受试者的 HBV RNA 下降与观察到的 HBV DNA下降平行。
目前公司已启动了两项该药 Phase 2a 期临床试验,研究将会评估该药单药或跟核苷(酸)类似物联合用药对病毒的效果以及安全性和耐受性,监测的标志物除了常规的 HBV DNA 外还包括HBV S抗原(HBsAg)和HBV E抗原(HBeAg)。
ABI-H0731 在今年7月底获得 FDA 授予的快速通道认定。
ABI-H2158(ABI-2158)
ABI-H2158 是 Assembly 公司开发用于慢乙肝治疗的一款在研二代核心蛋白变构调节剂(CpAM)。
Assembly 公司 HBV 项目首席科学家 Richard Colonno 博士在一个专注乙肝领域的会议上公布该药时评论到“我们的HBV项目目标是通过使用我们的直接作用CpAMs靶向必须的病毒核心蛋白从而实现提高慢乙肝治愈率,CpAMs 已经在体外研究中显示能抑制病毒复制以及更重要的步骤——跟病毒耐药相关的cccDNA形成!在其他的体外研究中,我们的下一代临床候选产品 ABI-H2158,显示出具有增强的效力,同时保持跟我们的第一个临床候选产品ABI-H0731相同的有利的药物样(DMPK)特征。”
目前该药已经开始进行Phase 1a期临床试验。
AB-423
AB-423 是 Arbutus 公司研发的一款核心蛋白变构调节剂(CpAM)。前期研究结果表明,在HepAD38细胞系中,AB-423 可阻断 pgRNA 衣壳化和cccDNA形成。在HBV细胞培养模型进行的抗病毒效力和细胞毒性评估中,AB-423 对HBV复制表现出有效抑制作用,在跟核苷(酸)类似物或RNAi制剂联合用药中表现出有利的抗病毒活性。目前该药已经着手在健康志愿者中进行 Phase 1期临床试验。
AB-506
AB-506 是 Arbutus 公司研发的一款二代核心蛋白变构调节剂(CpAM)。体外联合研究表明AB-506与批准的NA或ARB-1467的体外联合在降低HBV rcDNA和HBsAg水平上有累积至中度协同作用,对细胞活力没有显著影响。
在水动力注射(HDI)HBV小鼠模型中,AB-506 + AB-452,AB-506 + TDF 联用表现出强烈的抗病毒活性,相对于赋形剂对血清 HBV DNA 的降低平均值分别为1.4,1.9 和 2.2 log,而三联疗法的组合对血清 HBV DNA 的降低影响更大,相对于赋形剂对照组为降低 2.8 log。
目前该药已经在健康志愿者和慢乙肝患者中进行 Phase 1a/1b期临床试验。
RG7907
RG7907 是 Roche 公司研发的一款核心蛋白变构调节剂(CpAM)。目前暂时未见有关该药的更多公开信息。
QL-0A6a
QL-0A6a 是齐鲁药业研发的一款衣壳抑制剂,在HepG.2 .15 细胞实验中,低浓度的QL-0A6A可干扰HBV的衣壳装配。QL-0A6A对不同基因型的HBV均有抑制作用,与核苷(酸)类似物联用也表现出对HBV的复制呈现联合抑制作用。QL-0A6A对核苷(酸)类似物耐药的HBV突变体也具有活性。在HDI模型中QL-0A6A对HBV复制的抑制作用呈浓度依赖性。在FRG小鼠模型中,QL-0A6A 使血浆 HBV DNA 最多下降了3 .71 log,肝内 HBV DNA也明显降低,通过qPCR 和Southern blot 检测发现。在FRG研究中 QL-0A6A 的抗HBV活性比替诺福韦要高。
QL-007
QL-007 也是齐鲁药业研发的一款衣壳抑制剂,据CDE数据显示该药现已进入I期临床研究。目前暂时未见有关该药的更多公开信息。
GLP-26
GLP-26 是美国埃默里大学(Emory University)研发的一款衣壳抑制剂类,之前的EASL上关于GLP-26的临床前研究显示其良好的抗病毒效用,以及其与现有抗病毒药物的联合用药效果,现在仍处于临床前研究阶段。目前暂时未见有关该药的更多公开信息。
EP-027367
EP-027367 是 Enanta 公司研发的一款新型衣壳抑制剂。在今年的欧洲肝病学会年会上上发布的研究结果显示,体外试验中EP-027367可通过调节HBV衣壳装配并阻断病毒pgRNA衣壳化。在HepG2.2.15,HepAD38和HepDE19细胞中分别以EC 50s 20,24和40nM 抑制 HBV rcDNA 产生作用。对HBV基因型A-H均有活性,效力范围从7到50nM,并且不受已知核苷(酸)类似物耐药性变异的影响。
EP-027367与其他HBV抑制剂的联合使用在体外显示出增效和协同抗病毒活性。此外,EP-027367可以以亚微摩尔的浓度通过抑制新cccDNA的形成来防止易感细胞系的从头感染。在人肝脏嵌合体小鼠模型中,以 50,100和200mg / kg BID 口服给药28天的EP-027367分别使HBV DNA水平从基线分别降低2.2 , 2.7 和 3.0 log。
目前该药仍处在临床前研究阶段。
5.HBsAg抑制剂(HBsAg Inhibitors)
HBsAg 抑制剂主要通过干扰乙肝表面抗原的产生来实现抗乙肝病毒目的。该类药物目前的代表药物是核酸聚合物(NAPs)类药物,代表药物有 REP 2139 和 REP 2165,这两款药物均为加拿大公司 Replicor 研发,目前已经在Phase II 期临床研究。目前的研究发现 NAPs 具有清除循环中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的独特能力,其通过阻止HBsAg 从感染的肝细胞分泌,潜在地干扰亚病毒颗粒的释放。此外,还有 Roche 公司的RO7020322(RG7834) 。
REP 2139 & REP 2165
已公布的2期临床研究( REP 301 研究,NCT02233075) 显示 REP 2139 跟 pegIFN 联合用药使 5/12名慢乙肝患者获得功能性控制,并在撤掉所有抗病毒药物后5名患者的HBV维持着功能性清除(HBsAg < LLOQ, HBV DNA < LLOQ)。
REP 301研究的24周随访结束时,5名实现HBV感染功能性控制的患者仍然有4名持续维持着功能性控制。第五位患者的 HBV感染仍然得到很好的控制(HBV DNA <LLOQ)。而随后针对这些获得功能性控制患者进行的为期三年的补充随访研究(REP 301-LTF,NCT02876419)目前正在进行,该研究主要观察 REP 301 研究中实现 HBV感染功能性清除的长期稳定性。在随访至1.5年的时间节点时,其中5名实现HBV感染功能性控制的患者,仍然有4名持续维持着功能性控制。
随后进行的REP 401研究(NCT02565719)主要是评估 REP 2139-Mg(临床)或 REP 2165-Mg 联合富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF)和聚乙二醇化干扰素α-2a(pegIFN)治疗慢性HBeAg阴性HBV感染的安全性和有效性。在该研究中40名患者随机(1:1)进入实验组(TDF 48周,pegIFN 和 REP 2139-Mg / REP 2165-Mg)或对照组(48周TDF + pegIFN)。24 周治疗后,由于HBsAg 反应较差,所有对照组患者均进行了48周的实验治疗。
伴随 REP 2139-Mg / REP 2165-Mg 暴露,在38/40例患者中观察到转氨酶升高。这些升高均自行缓解且无症状并与治疗期间血清 HBsAg 的降低相关。 实验治疗期间,HBsAg减少如下:在36/40患者中从基线开始> 1log,在28/40患者中<1IU / mL,在24/40患者中<0.05IU / mL。
HBsAg 血清学转换(> 10 mIU / mL)发生在24/40例患者中,12/40患者的滴度> 1000 mIU / mL,10/40患者的滴度> 10,000 mIU / mL 。 在完成治疗且≤24周随访的患者中,HBV感染的功能性控制目前持续维持着。
对于≥24周随访的功能性控制患者,20/26 患者 HBsAg 目前≤10IU / mL,14/26患者≤0.05IU / mL(LLOQ)。ALT 和 AST 在25/26例患者中正常化(<50 U / L)。 此外,目前在 21/26 例患者中观察到治疗结束时肝脏硬度中位数下降,16/26例患者正常(<7 kPa),肝功能正常化和肝硬化中位数下降也表明这些患者纤维化的逆转。
对于研究中观察到一小部分患者在 REP 2139 治疗过程中的 HBsAg 降低只有非常小的滴度(< 1 log),研究人员后续进行的研究发现乙肝病毒完整的前S / S ORF氨基酸序列对REP 2139-Ca 治疗的反应没有直接影响。
RG7834
RG7834 是一款由Roche公司研发的用于慢乙肝治疗的新药,属于HBsAg抑制剂类药物。不过据说因为药物的神经毒性公司已经放弃了改款药物的研究。
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