APASL快讯丨丙酚替诺福韦全球III期试验华人亚组分析结果与全

Hepbest

司徒伟基

中国香港大学

丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide，TAF）是得到最新版欧洲肝脏研究学会（EASL）指南[1]和美国肝病研究学会（AASLD）指南[2]推荐的初治慢性乙型肝炎（简称慢乙肝）的一线用药。TAF对比富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）的2项全球III期、随机双盲、非劣效性研究（108研究[3]和110研究[4]）显示，TAF与TDF的抗病毒作用相似，但肾脏和骨骼安全性更好。在第27届亚太肝病研究学会年会上，来自中国香港大学的司徒伟基（Wai Kay Seto）博士报告了这两项研究中纳入的境外华人患者的亚组分析结果[5]。

研究背景

司徒博士表示，第一代替诺福韦TDF能够有效控制HBV病毒载量，但长期应用是对骨骼和肾脏有一定副作用。TAF为第二代替诺福韦，安全性更好。这项研究旨在了解在全球试验纳入的境外华人患者亚组中TAF的疗效和安全性。

研究主要结果

疗效

之前报告的TAF全球研究结果显示，TAF和TDF治疗96周，HBeAg阳性患者的病毒学应答率分别为73%和75%，HBeAg阴性患者的病毒学应答率分别为90%和91%。

全球试验共随机化分组并治疗了1298例患者（HBeAg阳性和阴性），其中471例为华人（36%），包括156例HBeAg阴性患者（TAF组97例，TDF组59例）和315例HBeAg阳性患者（TAF组207例，TDF组108例）。TAF组和TDF组的患者基线特征基本相似。治疗48周和96周的疗效如图1、图2。可见，无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性，TAF和TDF在华人慢乙肝患者中的抗病毒疗效相似，并且在数值上高于整体队列。

图1. TAF与TDF治疗慢乙肝患者48周的疗效

图2. TAF与TDF治疗慢乙肝96周的疗效

同时，整体队列中TAF组治疗96周的血清ALT复常率显著高于TDF组（图3），华人亚组的结果与整体队列相似，TAF组与TDF组的ALT复常率在HBeAg阴性患者中分别为49%和41%，在HBeAg阳性患者中分别为57%和43%。

同样与整体队列情况相似，TAF组的HBeAg血清学转化率高于TDF组。

图3. TAF与TDF治疗96周的ALT复常率

上图为HBeAg阴性人群，下图为HBeAg阳性人群，此处采取的是AASLD2017标准（男性：30 IU/L，女性19 IU/L）

安全性

TAF在华人中的骨骼和肾脏安全性结果也与全球试验结果一致。司徒博士总结道：服用TDF治疗的患者身体不同部位骨骼的骨密度和肾功能指标都可见轻度恶化，但服用TAF治疗的患者，这些指标则比较平稳（图4、图5）。治疗96周时TAF组骨密度下降更少、eGFRCG下降≥25%的患者比例更少（6% vs. 16%)。这充分说明了TAF具有更好的骨骼和肾脏安全性。

图4. TAF和TDF治疗慢乙肝96周期间患者的骨密度变化

图5. TAF与TDF治疗慢乙肝96周期间患者的eGFRCG变化

研究意义和总结

司徒博士指出，包括中国在内，全球乙肝患者人群面临着老龄化，患者平均年龄升高，这意味着患者合并其他疾病，如高血压、糖尿病等的机会增加。这些合并疾病增加了患者出现骨病或肾功能不全的风险。如本届APASL年会上日本学者报告的一项纳入了43316例成人慢乙肝患者真实世界研究[6]显示，2011年至2016年，患者的平均年龄从61.3±13.1岁增加到了64.2±13.2岁（P＜0.0001），65岁以上人群患者比例从43.1%增加到66.0%（P＜0.0001）。2016年，日本慢乙肝患者中21.8%合并心血管疾病、36.7%合并高血压、11.8%合并糖尿病、18.2%合并肾功能不全、4.0%合并慢性肾病、8.6%合并骨质疏松/骨性关节炎/维生素D缺乏、4.5%有脆性骨折。

由于当前应用的抗乙肝药物的用药时间相对较长，我们需要更加重视用药安全问题。TAF在骨骼和肾脏安全性方面的优势明显，因此如果患者有相关疾病或风险，从更好的长远安全性考虑，选择TAF会更为合适。

参考文献

1. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021

2. Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800

3. Brunetto M, Lim YS, Gane Ed, et al. A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide (TAF) to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Patients With HBeAg-Negative, Chronic Hepatitis B (CHB): Efficacy and Safety Results at Week 96. EASL2017. PS042

4. Agarwal K, Fung S, Seto WK, et al. A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide (TAF) to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Patients with HBeAg-positive, Chronic Hepatitis B (CHB): Efficacy and Safety Results at Week 96. EASL2017. FRI-153

5. Seto WK, Scott F, Hou JL, et al. Tenofovir Alafenamide (TAF) Compared with Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Patients with Chronic HBV: Week 96 Efficacy and Safety Results in Chinese Patients enrolled in 2 Overseas Phase 3 Studies. APASL2018. O-HBV-08

6. Wong G, Kurosaki M, Zur R, et al. Increasing age and comorbidities in 43,316 adult patients with chronic hepatitis B (CHB) from 2011 to 2016 in Japan: results of a real-world analysis. APASL2018. O-HBV-36

newchinabok

吉利德推替诺福韦时，对副作用轻描淡写，现在推TAF，好话说尽，呵呵

grate01

taf脊椎的骨质酥松仍然存在，并且曲线弯曲仍然不断升高，如果是用终身服药的时间长度来看，长时间的骨问题仍然严重。

newchinabok

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补钙，等死，so easy

hunterpt

这个研究就像推销一样，硬是说taf比tdf好。实际上明明写着疗效相似。

hunterpt

我只希望taf快点出来，tdf快点降价哈

grate01

这个TAF结果其实还是和TDF差不多的，只是说，其副作用时间往后延长罢了。你说，服TDF后，6年后驼背，和服TAF后，10年后驼背有什么区分。我看没什么区分。

antiHBVren

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这是好事！不用这么悲观！
假如8年左右能有新药接班呢？

hp121

我觉得，只要能坚持长期定期检查，，恩替卡韦才是最合适的，毕竟耐药率不高

newchinabok

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替诺防肝癌方面略强于恩替