乙肝病毒清除后肝癌风险仍然存在

齐欢畅2

乙肝病毒清除后肝癌风险仍然存在
更新时间：2016-4-27    作者：佚名    文章来源：医脉通
　　Aliment Pharmacol Ther：乙肝病毒清除后,肝癌风险仍然存在
　　对于某些个体来说，乙型肝炎病情较短；但对于另外一些个体而言，可能病情冗长或进程缓慢，并导致严重的肝脏疾病，如肝硬化和肝癌。现在，新的研究发现，乙肝病毒清除后，仍然存在肝细胞癌风险。研究人员建议该类患者应继续接受随访与监测。
　　美国疾病控制与预防中心（CDC）的研究人员开展了本项新研究，发表于《消化药理学与治疗学》（Alimentary Pharmacology & Therapeutics）杂志。（文献阅读：AP&T DOI: 10.1111/apt.13621）
　　乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒 (HBV) 感染引起，主要经血液传播、母婴传播和性传播，例如，性交、共用针具和其他注射设备以及母婴传播。根据CDC，乙肝病毒慢性感染风险与年龄相关；如果是在婴儿期感染，90%会发展为慢性感染，而成人感染患者中只有2-6%发展为慢性感染。
　　自1991年美国颁布国家政策，建议儿童常规接种疫苗以清除乙肝病毒感染，新的乙肝病毒感染率下降了82%左右。然而，美国慢性乙肝感染个体数量庞大；CDC 估计，美国约70万-140万人为慢性乙型肝炎病毒感染患者，每年大约2000-4000人死于该疾病。
　　大约25%的个体在儿童期成为慢性感染患者，15%的个体在成年期发展为慢性感染，过早地死于肝硬化或肝癌，而大多数情况下，他们并无任何症状，直到出现严重肝脏疾病。就全球而言，大约 2 亿 4000 万人为慢性乙型肝炎感染患者，其中，每年约786,000人死于乙肝相关肝脏疾病。
　　清除 HBV 似乎未能降低肝癌风险
　　研究人员从 1,346例阿拉斯加慢性乙型肝炎病毒感染患者中筛选受试者，这些患者均于1982年-2013 年期间接受了随访。研究人员最终纳入了238 例随访期间慢性乙型肝炎感染康复患者（HBsAg消失），并与435例乙肝病毒感染患者（HBsAg未消失）进行匹配（对照组）。患者按照年龄、性别和HBV基因型进行匹配。
　　研究小组发现，乙肝病毒清除（HBsAg消失）似乎并不影响个体罹患肝癌的风险。
　　研究人员指出，虽然他们不知道为何乙肝病毒清除并不影响肝癌的发生风险，但他们认为这可能归因于很多原因。
　　例如，原因之一，可能HBV DNA 进入肝细胞基因组的整合发生在感染早期，而乙肝病毒从血液中清除后，这一整合仍然存在。研究作者指出，他们的研究表明，"相当多"的患者在血液中清除病毒之后， HBV DNA仍达到可检测水平。
　　这增加了宿主肝脏细胞内 “低水平HBV DNA复制与持续整合同时进行”的可能性，血清HBV病毒清除后，个体罹患肝癌的风险仍然存在。
　　研究第一作者Prabhu Gounder指出，“由于明显康复的乙肝病毒感染成人患者仍然存在罹患肝细胞癌的风险，针对此类患者，仍然需要进行密切随访和监测。”
　　编译自：Liver cancer risk lingers after hepatitis B virus cleared.MNT.April 27.

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　例如，原因之一，可能HBV DNA 进入肝细胞基因组的整合发生在感染早期，而乙肝病毒从血液中清除后，这一整合仍然存在。研究作者指出，他们的研究表明，"相当多"的患者在血液中清除病毒之后， HBV DNA仍达到可检测水平。
--------------------------------整合dna，这个东西确实蛮厉害的。不过也不用过于担心，毕竟罹患肝癌的风险并不是很大的，健康生活，注重保养，健身锻炼，反正尽量保持好心态与健康状况，不知道arc521能否制服整合dna。

齐欢畅2

综述：论影响肝癌风险的生活方式
更新时间：2015-9-24    作者：佚名    文章来源：医脉通
大多数肝细胞癌发生在之前存在慢性肝脏疾病的患者，并且疾病终点为肝硬化。在过去十年中，生活方式与肝细胞癌之间的密切联系已经证明。充足的能源丰富的食物和久坐不动的生活方式已经导致了诸如肥胖和糖尿病（DM）等代谢性疾病成为全球流行病。肥胖和糖尿病与非酒精性脂肪性肝病是紧密相连的，同时也增加了独立于肝硬化的肝癌发生风险。最新数据显示体育活动不仅能够对抗肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝病，也降低了癌症风险。体育活动在不会造成代谢紊乱的情况下有显著的抗癌作用。在这里，我们对肝细胞癌及生活方式做了系统回顾。文献阅读》》Hepatocellular Carcinoma and Lifestyles.

要点内容

点击查看原图代谢性疾病如肥胖和糖尿病等的患病率增加，其与NAFLD的密切关系反过来也增加了独立于肝硬化的肝癌发生风险。

点击查看原图人类和动物研究已经证明了身体活动与肝癌的负相关性。

点击查看原图吸烟会增加肝癌发生的风险。

点击查看原图咖啡的摄入与肝癌患病风险降低有关。

点击查看原图生活方式和肝癌影响的分子机制涉及代谢改变，尤其是AMPK的活化，免疫系统及炎症的变化。

癌症是由宿主因素和环境因素的相互作用导致的。生活方式包含个体选择的生活习惯，定义这些相互作用。因此，生活方式如饮食选择、吸烟、饮酒和体育活动对癌症，包括肝细胞癌（HCC）发展有很深的影响作用。进化中熬过饥饿的能力是最突出的选择特征。约50年前，生活方式发生了彻底地改变，变成食物充裕以及缺乏锻炼的模式。而机体生理在这么短的时间内却没有发生改变。结果就是，我们没能适应我们的新环境，这一不适应导致了肥胖和糖尿病（DM）的流行。肥胖与肝癌风险增加1.5-4.5倍是相关的。甚至儿童时期BMI的增加都与其肝癌风险增加有关系。DM还与肝癌风险增加2-3倍有关，独立于潜在肝病的存在甚至是在瘦人中也是一样。此外，用胰岛素和/或胰岛素增敏剂治疗糖尿病患者可进一步增加HCC发生的风险。这突出表现了生活方式对肝癌发生风险的强烈影响。

吸烟

吸烟与几种癌症的发展都是相关的，尤其是发生在那些直接暴露于烟雾的器官中。吸烟也会增加患肝癌的风险。烟草烟雾中含有的化学物质在肝脏中代谢时，可以作为致癌物质被激活。肝组织中4-氨基联苯DNA加合物水平与被报道的肝癌风险线性相关，在对协变量包括乙型肝炎表面抗原状态进行调整之后，这一线性关系仍然很显著。在一个大型中国回顾性研究中，吸烟者比不吸烟者的肝癌患病风险要高；这一风险同样与男性女性及吸烟程度相关。两项亚洲前瞻性研究证实，调整饮酒量可以改变其风险。欧洲癌症和营养（EPIC）前瞻性研究的数据显示，在欧洲，吸烟导致了近一半的肝癌病例，这确实比乙型和丙型肝炎病毒要多。此外，行肝癌切除术的吸烟者的复发率和肝脏特异性死亡率都比较高。

饮酒

饮酒可导致肝硬化发展，最后导致肝癌。现有证据不支持酒精是肝癌的直接致癌物这一观点。酒精性肝病是肝硬化最常见的病因之一，酒精性肝硬化与8%的5年肝癌累积风险相关。肝细胞癌比值随着饮酒量增加呈线性增加，在患糖尿病或感染乙型肝炎或丙型肝炎病毒的情况下，肝癌患病率较高。

咖啡

2002年，首次报道了咖啡对肝癌的保护作用，一项流行病学研究，覆盖不同的地理区域和不同肝癌的病因，运用不同的设计证实了这一观点。欧洲和亚洲的三个荟萃分析发现，咖啡减少了40%的肝癌患病风险是具有统计学意义的。前瞻性研究证实了咖啡的益处。一项纳入芬兰男性吸烟者的前瞻性队列研究表明，咖啡摄入（煮沸或过滤）与肝癌发生呈负相关。在EPIC研究中比较咖啡摄入量高与咖啡摄入量低的人群，Bamia等人发现肝癌危险比为0.28 ，有所下降。最后，一个大型多民族以人群为基础的前瞻性队列发现了咖啡摄入的剂量依赖性保护作用。

饮食

不仅是特定的营养素，因营养过剩和高能饮食造成的肥胖和糖尿病会增加肝癌风险。欧洲南部两项病例对照研究表明，在慢性HBV或HCV感染患者中，高膳食血糖负荷与肝癌发生呈正相关。虽然之后的研究发现，这一正相关在无慢性肝炎感染的患者中也存在，但是相比较会较弱，并无明显统计学意义。越来越多的证据表明，坚持健康的饮食习惯在高危人群中延缓肝癌发展有一定作用。流行病学研究表明增加水果摄入量会降低肝癌风险，降低蔬菜摄入量与肝癌风险增加显著相关。意大利的病例对照研究表明了在水果、牛奶/酸奶、白肉和蛋的摄入量与肝癌风险之间存在反比关系。总的膳食纤维摄入量越高，膳食糖摄入量越低，肝细胞癌风险会有所降低。最后，坚持“地中海饮食”的程度与肝癌风险呈显著负相关。Turati等人研究了来自意大利和希腊的518例肝癌患者和712例对照坚持“地中海”饮食的效果。他们发现良好的依从性与肝癌发生率降低50%有关，这一现象在慢性HBV或HCV感染患者中的效果尤为显著。

体育活动

规律的锻炼能减少能量密度高饮食摄入过量的消极后果，包括胰岛素抵抗，体重增加和肥胖。体育活动可以预防癌症的这一认识已经激发了这一领域研究越来越大的兴趣。

运动的预防作用（初级预防）

癌症确诊后运动的益处

运动的肝脏影响

分子机制

生活方式，特别是运动，影响肝癌致病的几个方面。他们改变了代谢机制，影响免疫系统及炎症反应。

点击查看原图

代谢过程

点击查看原图

免疫系统

炎症反应

结论

生活方式对癌症的预防和治疗效果显著，其开发利用应进一步推广。肝癌是一种与生活方式密切相关的癌症。我们需要基于大量不同层次干预的患者队列的多中心前瞻性研究。我们还需要关于肝癌发生信号转导途径的更详细的实验研究，这一途径可能与生活方式是呈正（或负）相关的。支持采取更健康的生活方式的政策实施应该是我们努力对抗肝癌的一个重要组成部分。

smilingcloud

齐欢畅2 发表于 2016-5-9 20:59
乙肝病毒清除后肝癌风险仍然存在
更新时间：2016-4-27    作者：佚名    文章来源：医脉通
　　Aliment Pha ...

大兄弟啊，这个帖子4月末已经讨论过了啊，你也参与过了的。
http://hbvhbv.info/forum/thread-1397780-1-1.html

42年才知道

上次看到说丙肝即使被治愈也不能减少患癌的风险，当时我就想乙肝可能也会一样，果然有这个可能。

StephenW

例如，原因之一，可能HBV DNA 进入肝细胞基因组的整合发生在感染早期，而乙肝病毒从血液中清除后，这一整合仍然存在。研究作者指出，他们的研究表明，"相当多"的患者在血液中清除病毒之后， HBV DNA仍达到可检测水平。

这是从论文:
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apt.13621/full

The reasons for why HBsAg seroclearance was not associated with reduced HCC rate are unknown but likely multifactorial. It is possible that factors early in the course of HBV infection, such as the HBV DNA level or degree of hepatic necroinflammation, might have had a greater influence on HCC risk.[10, 12, 27] We compared the distribution of HBV DNA level for the time periods before and after HBsAg seroclearance among case-patients and for the corresponding time periods among control-patients. The lack of difference in HCC rate between case- and control-patients corresponds with the similarity in HBV DNA levels among case-patients compared with control-patients before HBsAg clearance. These results support previous reports that the HBV DNA level before HBsAg seroclearance is an important predictor for developing HCC.[10, 12] It is likely for the reason that treatment with nucleos(t)ide analogues decreases both the risk for developing HCC and the risk of HCC recurrence after surgical resection.[28-31] One mechanism by which HBV infection causes HCC could be through the integration of HBV DNA into the host hepatocyte genome and as covalently closed circular (ccc) DNA in hepatocyte nuclei.[27, 32] The integrated viral DNA and cccDNA that result from HBV viremia persist after HBsAg seroclearance and might promote the development of HCC. Furthermore, a substantial proportion of case-patients in our study had a detectable HBV DNA level after HBsAg seroclearance. Thus, it is possible that ongoing low-level HBV DNA replication with continued integration into the host hepatocyte also contributes to the persistent HCC risk after HBsAg seroclearance.


为什么乙肝表面抗原血清学清除不降低肝癌率相关的原因尚不清楚，但可能是多因素。这是可能的因素在HBV感染的过程中的早期，如乙肝病毒DNA水平或肝坏死性炎症的程度，可能有对肝癌风险较大的影响。[10，12，27]我们比较的HBV DNA水平的分布对于周期之前和病例患者的HBsAg血清清除后和控制患者的相应时间段的时间。缺乏病例和控制之间的患者肝癌率差异对应与HBsAg清除前控制组相比病例患者中的HBV DNA水平的相似性。这些结果支持以前的报告认为HBsAg的血清清除之前的HBV DNA水平是发展肝癌的重要预测指标。[10，12]这是可能的原因，与核苷（酸）类似物治疗降低既用于开发肝癌和风险手术切除后肝癌复发的风险。[28-31]一种机制，通过它HBV感染导致肝癌可以是通过整合的HBV DNA导入宿主肝细胞的基因组，并作为共价闭合环状（CCC）的DNA在肝细胞核。[27 32]集成的病毒DNA和cccDNA的，从HBV病毒血症导致的HBsAg血清清除后仍然存在，可以促进肝癌的​​发展。此外，个案的患者在我们的研究中有相当比例的HBsAg已经转阴后，可检测HBV DNA水平。因此，它有可能在持续整合到宿主的肝细胞持续低水平HBV DNA复制也有助于对HBsAg血清清除后的持久性肝癌的风险。

In my opinion. it will not be correct to deduce that:
low level virus replication is due to integrated hbvdna
我认为是不正确的，以推断出：
低水平的病毒复制是由于整合HBV DNA.

MP4

清除后肝癌风险还在可能有三个原因
一是病毒还没清干净，有整合
二是已经纤维化
三是免疫耐受还在，对癌细胞没有早期识别攻击。

StephenW

为什么集成HBV DNA可能会导致肝癌:.下面的文章提供了一些解释.

The direct and indirect roles of HBV in liver cancer: prospective markers for HCC screening and potential therapeutic targets

    Marc Ringelhan1,2,3,*, Tracy O'Connor1, Ulrike Protzer1 andMathias Heikenwalder1,*

Article first published online: 11 DEC 2014

DOI: 10.1002/path.4434

Copyright © 2014 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd

Issue
The Journal of Pathology
The Journal of Pathology

Special Issue: Viruses and Disease

Volume 235, Issue 2, pages 355–367, January 2015
Article has an altmetric score of 2

Additional Information(Show All)

How to Cite
Author Information
Publication History
Author Information

    1

    Institute of Virology, Technische Universität München/Helmholtz Zentrum München, Munich, Germany
    2

    Second Medical Department, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität München, Munich, Germany
    3

    German Centre for Infection research (DZIF), Munich Partner Site, Germany

*Correspondence to: Marc Ringelhan or Mathias Heikenwalder, Institute of Virology, Technische Universität München/Helmholtz Zentrum München, Schneckenburgerstrasse 8, D-81675 München, Germany. E-mail: [email protected] or [email protected]

    No conflicts of interest were declared.


Keywords:

    HBV;chronic hepatitis B;HBs antigen;HBx;X-protein;liver cancer;HCC;direct role of viral proteins;hepatocarcinogenesis

Abstract

Chronic hepatitis B virus (HBV) infection remains the number one risk factor for hepatocellular carcinoma (HCC), accounting for more than 600 000 deaths/year. Despite highly effective antiviral treatment options, chronic hepatitis B (CHB), subsequent end-stage liver disease and HCC development remain a major challenge worldwide. In CHB, liver damage is mainly caused by the influx of immune cells and destruction of infected hepatocytes, causing necro-inflammation. Treatment with nucleoside/nucleotide analogues can effectively suppress HBV replication in patients with CHB and thus decrease the risk for HCC development. Nevertheless, the risk of HCC in treated patients showing sufficient suppression of HBV DNA replication is significantly higher than in patients with inactive CHB, regardless of the presence of baseline liver cirrhosis, suggesting direct, long-lasting, predisposing effects of HBV. Direct oncogenic effects of HBV include integration in the host genome, leading to deletions, cis/trans-activation, translocations, the production of fusion transcripts and generalized genomic instability, as well as pleiotropic effects of viral transcripts (HBsAg and HBx). Analysis of these viral factors in active surveillance may allow early identification of high-risk patients, and their integration into a molecular classification of HCC subtypes might help in the development of novel therapeutic approaches. Copyright © 2014 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.

乙肝病毒的肝癌的直接和间接作用：肝癌筛选和潜在的治疗靶标准标记

    马克Ringelhan1,2,3，*，麦蒂O'Connor1，乌尔里克Protzer1 andMathias Heikenwalder1，*

文章首次在线发表时间：2014年12月11日

：10.1002 / path.4434

英国和爱尔兰的版权©2014病理学协会。由John Wiley＆Sons出版有限公司

问题
该病理学杂志
该病理学杂志

特刊：病毒和疾病

卷235，第2期，页355-367，2015年1月
制品具有为2的altmetric得分

附加信息（显示所有）

如何引用
作者信息
出版史
作者信息

    1

    病毒学，慕尼黑工业大学/亥姆霍兹慕尼黑中心，德国慕尼黑研究所
    2

    其次医学部，KLINIKUM Rechts伊萨尔河畔，慕尼黑工业大学，德国慕尼黑
    3

    德国感染研究中心（DZIF），慕尼黑合作网站德国

*通讯作者：马克·Ringelhan或马蒂亚斯Heikenwalder病毒学研究所，慕尼黑工业大学/亥姆霍兹慕尼黑中心，Schneckenburgerstrasse 8，D-81675慕尼黑，德国。电子邮件：[email protected]或h​​[email protected]

    没有利益冲突进行声明。



    乙肝病毒;慢性乙型肝炎; HBs抗原; HBx蛋白; X蛋白;肝癌;肝癌;病毒蛋白的直接作用;肝癌

抽象

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是肝细胞癌（HCC）的头号危险因素，占比超过600万例死亡/年。尽管非常有效的抗病毒治疗方案，慢性乙型肝炎（CHB），随后的终末期肝病和肝癌发展仍然是全球的一大挑战。在慢性乙型肝炎，肝损害主要是由免疫细胞的流入和感染的肝细胞的破坏，引起坏死炎症。核苷/核苷酸类似物治疗能有效地抑制CHB患者HBV的复制，从而减少肝癌发展的风险。尽管如此，肝癌中示出HBV DNA复制的足够的抑制治疗的患者的风险的患者比无活性CHB显著更高，不管基线肝硬化的存在，这表明直接，持久的，乙型肝炎病毒的诱发作用。乙肝病毒的直接致癌效应包括在宿主基因组中的整合，导致缺失，顺式/反式激活，易位，生产融合转录物和广​​义的基因不稳定性，以及病毒转录（HBsAg和HBx蛋白）的多效作用。在主动监测这些病毒的因素分析可允许的高危患者早期识别，并将其纳入肝癌亚型的分子分型可能会在新的治疗方法的发展有所帮助。英国和爱尔兰的版权©2014病理学协会。由John Wiley＆Sons出版有限公司

齐欢畅2

我觉得可以从病气的概念来解释，整合dna就是病气，这种气还是会像沙子一样存在于肝脏中，所以还会有一定的扰乱肝脏功能和正常活动的。所以，还是会诱发病变，但我认为，正常的抗病毒治疗，可以降低发病率，至少对患者的身体是有好处的。至于为什么再发帖，我也是想客观的看待这个问题，所幸大家客观对待，更加积极的面对，那么我们也可以活得更加洒脱，万一不幸，那也是命理造化。

zjs123

说了这么多，表抗转阴对于有一定纤维化的乙肝病人到底有没有意义啊？