【读书笔记③】继续总结肾小球滤过率--关注肾功能请进

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本读书笔记首发于“学术讨论版”   有肾损害的乙友或服用阿德替诺的乙友来参考

两个星期前开始看一些有关抗病毒药物肾毒性及肾功能检查指标的内容。周末抽空把一些内容整理出来，跟大家交流。自问自答的形式，简要说以下6个问题。本人非生物医药专业，观点表述如果有误请无情地拍砖过来吧。

1，抗病毒过程中为什么注意定期检查肾功能。

2，为什么不能仅关注血肌酐（Scr）指标

3，肾功能检查中的肾小球滤过率怎么检查

4，与GFR（肾小球滤过率）相关的各项指标间的关系

5，eGFR（估算肾小球滤过率）是怎么算的

6，推荐Cys_C来估算eGFR

正文

1，抗病毒抗病毒过程中为什么注意定期检查肾功能。

肝脏是解毒器官，肾脏是排毒的器官。

对于普通人而言，慢性肾炎(CKD)是需要关注的生活习惯病。健康人如果平时盐分摄取过多，或者有吸烟的习惯，加之高龄是容易出现慢性肾炎的。此外，高血压、糖尿病的人也一般都容易出现肾脏损伤。

对于乙人而言，我们吃的药物有很多是要经过肾脏，通过尿液而排出体外。如果肾脏受损，药物排不出去，就会使血液中的药物浓度升高而出现药物所带来的副作用。

乙人抗病毒，肾脏受损的话，一般而言是需要减药量的。就是每天吃药，变成隔天吃药，或者1周3次，或者1周2次。

因此，对于长期服用抗病毒药物的乙人而言，每隔3/6个月检查一次肾功能是很有必要的。

2，为什么不能仅关注血肌酐（Scr）指标

检查肾功能都会关注血清肌酐（Scr）这一项。肌酐Cr存在于血液中，会经过肾小球而排出。如果血液中的含量多了，则说明尿液排除的量少了。即是说明，肾功能低下了。但是Scr不是一个敏感的指标，普遍认为只有当肾功能（肾小球滤过率）低下50%的时候，Scr才会异常。所以仅通过检测Scr是无法早期发现肾损伤，而及时调整治疗的。

因此，对于服用阿德或替诺等有肾损伤药物的乙人而言，需要关注直接反应肾功能的指标---肾小球滤过率。

3，肾功能检查中的肾小球滤过率GFR怎么检查

肾小球滤过率在一般的门诊治疗是很难实现定期检查的，即便是住院治疗也因为价钱昂贵和繁琐而无法普遍开展。

GFR到底怎么个复杂和昂贵呢。金标准是患者体内注入定量外源标志物，然后在排尿(验尿)并抽血，每30分钟1次，共3次。每次排尿的时间要精确到1分钟！

因为，实际测量GFR十分繁琐而昂贵，所以临床上只能采用其他方法而近似的估算出肾小球滤过率eGFR。

4，与GFR（肾小球滤过率）相关的各项指标间的关系

采取更加简单易行的方法推测肾小球滤过率是肾脏内科相关研究人员一直关注的事情。比如使用内源性标志物肌酐Cr进行的内生肌酐清除率Ccr的测量。
这个测量是保存24小时尿液，或者短时间内间断采尿（30分钟1次，共3次）。看上去容易，但是实行起来也不易而且小失误就导致结果失效。比如24小时尿液，大便时候排尿也要收集的，24小时内不能丢掉任何一滴。
因此过去应用很广的是利用血清肌酐Scr来计算出内生肌酐清除率eCcr。最近论坛里也聊到了利用Scr估算肾小球滤过率eGFR。我翻阅国内外部分文献，发现目前更好的方法是通过血清胱抑素C (Scys-c)来估算肾小球滤过率eGFR。那么这些指标和估算之间是什么关系呢。我根据各种文献介绍画个表来说明。

图片解释说明：评价肾功能的指标是肾小球滤过率GFR（金指标）。抽血能够检测到的是 Cys-C和Scr，利用从学清里可以找到的物质来估算内生肌酐清除率eCcr或者eGFR。

从图中可以发现Ccr比GFR的圈要大一点。没错，实际测量的Ccr（24小时尿）要比实际测量的GFR（外源标志物）要大20~30%。所以，日本肾脏学会2002年开始已经不用eCcr来评价肾功能了，而推荐eGFR。Ccr的实际测量作为一种补充手段，在eGFR评价困难的时候才使用（高龄人，卧床不起或肌肉萎缩，截肢等肌肉含量和体型不同于普通人的情况-----其实现在对于这类特殊情况也可以用Scys-c来估算eGFR）。

5，eGFR（估算肾小球滤过率）是怎么算的

eGFR的计算网上可以找到很多公式，一般使用肾脏内科等业内人士规定或推荐的公式。一般使用中国人修正公式就可以了。其实使用哪个公式计算eGFR都会与实测GFR比有误差，这种误差是可以接受的。对于具体的病例而言，定期检查评价eGFR的变化趋势是重要的。

从实测GFR到估算eGFR之间是如何被规定的呢。举例来说MDRD估算公式，是美国以1628名慢性肾炎患者为对象进行外源标志物的实测GFR，然后记录年龄和血清肌酐Scr来整理出的公式。

eGFR和GFR之间的关系可以从我自己画的下图来说明。

图片说明：

纵坐标是实际测量的GFR，横坐标是利用某类公式计算的eGFR。一般而言规定GFR（eGFR）小于90ml/min/1.73m^3的就是肾脏受损。

合理的估算公式计算出的eGFR应该分布在图中区域1和区域3对角线周边，说明eGFR和GFR的变化基本一致。

图中位于对角线上方的情况（区域2），说明评价过严格了，eGFR小于GFR；位于对角线下方的(区域4)，说明评价过于乐观了，eGFR大于GFR。

区域2中的情况是，肾没有问题，eGFR报告有问题。

区域4中的情况是，肾有问题，eGFR报告没有问题。

对于普通人而言，正确的抽血检查并正确的使用公式都不会跑到区域2或者区域4。

哪类情况容易出现eGFR的误差呢。

如果使用血肌酐Scr来计算出现误差的可能性最大。因为Scr对于肾功能反应不敏感，对饮食和肌肉以及剧烈运动很敏感。

抽血化验Scr前3天之内，如果吃烤肉了的话，Scr会升高，则eGFR会下降。-----比如跑到区域2中。

抽血化验Scr前几天，打篮球等剧烈运动了，Scr会身高，则eGFR会下降。

★★乙人常发生的情况是下面这个★★

3/6个月前验Scr时一切正常，之后身体状况不好，卧床休息很久，导致肌肉量下降了。这时Scr会下降，则eGFR升高。如果身体状况不好，是因为阿德等药物的副作用，那么eGFR可能就没有反映出下降趋势。

所以大家要留意身体肌肉量的变化。

反之易然，身体很好，突然健身房锻炼出一堆肌肉了。那么eGFR跟之前比也会不一样。

更多举例，体型突然变胖多出很多肥肉之类的。

一般利用血清肌酐来计算eGFR是没有问题。国外的资料中找到的一个关系图，请诸位参考。

6，推荐Cys_C来估算eGFR

中国人公式或者日本人公式，都是按照以本国人成年人体型特点，对上百人的规模的人群实际测量GFR和Scr，然后处理出对应的公式。所以一般而言用中国人公式就可以。但是之前提及血清肌酐对肌肉量、剧烈运动、近期饮食、营养状态以及年龄等影响。对于特殊人群是需要目测具体情况，按照经验来调整具体参数的。

【研究表明约30%的慢性肾病患者GFR评估偏高，其主要原因就是肾小管对肌酐的分泌；如果药物抑制肾小管分泌、剧烈体育运动和进食荤食等则出现GFR评估偏低现象；另外，机体GFR下降至正常水平30%以下时，Scre才会升高。】百度百科
肾小球滤过率http://baike.baidu.com/view/522583.htm

所以近些年来越来越推荐用血清胱抑素C（Scys-c）来估算肾小球滤过率eGFR。在骆老的上周博客（连接后附）中也略有提及。一般而言，Scys-c不受血肌酐那些因素影响，可以广泛应用在老年人和儿童。对于孕妇或者HBV病毒含量是否影响Scys-c也有相关研究，目前认为Scys-c也不受这些因素的影响。

Scys-c在医院检测成本不高，但是似乎只有大医院才可以做。如果有可能的话，大家可以测一下，以作参考。

Cys-C 不受肌肉量等变化影响，是评价GFR的新指标。http://3g.dxy.cn/bbs/topic/654014

国外文献就不贴了

国内做的一些相关研究如下：

HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者血清胱抑素C水平及其临床价值
《国际检验医学杂志》2014年13期

http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-GWSQ201413029.htm

其他相关阅读，请参考如下链接。

【读书笔记①】警惕阿德福韦酯的肾毒性

http://hbvhbv.info/forum/thread-1397444-1-1.html

【读书笔记②】肾功能指标eGFR等的计算（阿德，替诺战友请进）

http://hbvhbv.info/forum/thread-1397488-1-1.html

蔡皓东医生博客

有肾损害的乙肝患者如何调整抗病毒药物剂量？
（2016年2月29日）

http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/321349491.html

计算肌酐清除率应注意的问题（2015年8月31日）

http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/309941543.html

服用阿德福韦和替诺福韦期间为什么要查血磷？(2013年12月22日)

http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/282442685.html

骆抗先医生博客(2016年4月10日)

病例分析38：一位阿德福韦重度肾毒性患者如何换药？

http://blog.sina.com.cn/s/blog_4b624faa0102w85o.html

肾斗士
计算内生肌酐清除率http://x.shendoushi.net/

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补充 有关CG公式计算eCCr的不足。

有关计算公式的事情，国外的网站更加方便一些。
国内的我仅找到 肾斗士的  CG公式计算eCcr。
有关内生肌酐清除率Ccr的计算，蔡皓东医生博客
计算肌酐清除率应注意的问题（2015年8月31日）
http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/309941543.html

但是读书笔记介绍的，Ccr计算以及实际测量已经有些落伍了。
具体原因国外文献介绍 CG公式eCcr比实际测量GFR搞20~30%

所以使用肾斗士的公式或者按照蔡医生介绍时，要考虑到这点。

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定期检查肾功能指标，就像定期检查病毒DNA含量一样。
一个是避免肾毒性，一个是早期发现耐药。

是否抗病毒药物耐药，早期指标是DNA反弹，后期现象是ALT（转氨酶）升高。                              
                       不定期检查DNA，等到ALT升高的话肝脏其实已经受损了。

是否有肾功能损伤了，早期指标是GFR低下，后期现象是SCr（血肌酐）升高。
       不定期检查eGFR，等到SCr升高的话肾功能其实已经受损了。

许多材料介绍，肾功能受损50%，Scr才开始升高。
所以定期检查评估eGFR随时间变化，可以早期发现肾功能受损情况，避免更进一步的伤害。

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乙友csfluke在 老王的帖子里跟我有如下讨论
http://hbvhbv.info/forum/thread-1392958-3-1.html
考虑到老王一直删帖的状态，我不在那个帖子里继续回复了。
csfluke说:
【骆老、蔡晧东的这些文章我很早就看过了，有一个数学常识你要知道，一个公式里，如果只有一个变量，那实际上只是观察对比的话，你还不如直接观察这个变量本身的变化，在那7个公式中，我看到了三个变量，SCR，体重，年龄，体重和年龄实际上一般变化不大，这两个量特别是年龄，虽然在生活中可以从10岁增长到70岁，有7倍的变化，但是实际中，吃阿德的最多也就是吃了十年吧，体重，哪位病友如果体重变化20%以上，那应该首先考虑这个变化的原因了（胖了赶紧减肥，瘦了赶快查原因看是不是病引起）。所以如果只是检测SCR的话，那压根不需要这些公式，直接观察SCR的变化就得了，就以那句，肾功能下降50%以上，血肌酐才异常，如果血肌酐没有发生明显变化，难道这些公式能算出结果明显变化？这句话的结论如果成立，那只能说明一个结果，只靠化验血肌酐在很多情况下是没法发现肾功能下降的，必须依赖其他化验！】


我的回复

【有一个数学常识你要知道，一个公式里，如果只有一个变量，】
你说的CG公式2002年以后就已经不推荐使用了，有其局限性。请更多理解实测GFR和估算eGFR的图表。
不是很恰当的类比关系。
有一个定义叫“安全系数”。比如说，一个吊车的标记额定起重是2吨。吊车也能吊起2.5吨或3吨。但是大于2吨的情况会对吊车有损害和不安全。所以都只2吨以内时使用。  估算肾小球滤过率，可以理解为加了安全系数的血肌酐。

【虽然在生活中可以从10岁增长到70岁，】
使用血肌酐的推算公式适用于18岁以上成年人，对于儿童和老年人误差较大。

【只靠化验血肌酐在很多情况下是没法发现肾功能下降的，必须依赖其他化验！】
只靠血肌酐无法发现早期肾功能下降！！
血肌酐有局限性，所以国内外已经推荐检测Cys-c来评价肾小球滤过率。

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我文笔不好，写的东西可读性差。没有方便你的阅读，亦或者你也没读我的【读书笔记】。
如果你坚持认为只看血肌酐就可以了。实际操作在诸位自己手中，我无权干涉。

我引述的主流观点是，为了避免肾功能的严重损伤，需要通过eGFR来早期发现肾功能损伤而提前调整用药。
对于阿德/替诺的人，血磷的定期检测也是很重要。

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有关eGFR计算的事情，本来应该是由临床医生来进行的。
但是诸位乙友经常看的是肝脏科医生。
一些肝脏医生对肾脏内科的知识不了解，所以把肾功能3项当做金指标。 而不重视对eGFR的评价和计算。
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我也懒得再继续码字了。转发一个丁香园里的科普介绍。

2、肾小球率过滤的测量现状和不足
按照定义，GFR测量的“金标准”应该是菊粉的清除率或同位素标记物的清除率，但由于操作繁琐、价格昂贵或存在放射性污染等问题，临床不变开展；
而对于现在较多科室使用的内生肌酐清除率来代替GFR情况，根据定义只能是约等于，并且由于存在肾小管分泌肌酐等影响，导致对GFR系统性高估以及收集24小时尿困难，也降低了其准确性。
因此开发适合不同人群的GFR估算方程就显得尤为重要。正是在这种情况下美国肾脏基金会就开始了这方面的研究。（写到这，应该提一个人：AS.Levey。大多数是其参与设计的，包括MDRD公式和其后的一些改良版MDRD公式和CKD-EPI公式）
3、MDRD的演化历史
我们研究中使用的 MDRD 公式最早是在 1999 年发布的，其计算需要 6 个参数, 计算较 复杂; 在 2000 年, 原公式的研究者发布了 MDRD 简化公式，只需 SCr 值、年龄、性别 3 个参，这两个公式都是基于血清肌酐浓度，并且是苦味酸法测定血肌酐; 随着 Scr 检验方法的变化, 原先使用的碱性苦 味酸法逐渐被更准确的酶催化法取代, 因此在 2007 年, Myers、AS.Levey等人对 MDRD 简化公式的计算系数进行了修订, 我们使用的即是新修订的 MDRD 公式, 公式的计算只需 3 个参数:SCr、年 龄和性别。 公式如下：

该公式就是MDRD equation，两个公式是一样的，只是血肌酐的单位不一样而已。(0.7mg/dL=62μmol/ L)。
但MDRD equation在应用过程中，也存在一些问题，有研究表明，应用MDRD公式估算的高值GFR准确性比GFR低值的准确性更差，可能的原因是肌肉量的减少和蛋白摄入量的减少导致肌酐生成减少。MDRD方程的设计是以CKD患者作为纳入人群，GFR 均值为 39. 8 mL ·min - 1 ·(1. 73 m2) - 1 ,其适用性在各种 CKD 患者中得到 广泛验证 ,但应用于肾功能正常的健康人和轻度肾功能不全的 CKD 患者该方程表现出过低估计真实值的倾向 ,因而导致临 床的错误分期 ,加重其负担。
于是在这种条件下，美国CKD-EPI做了一个更大型调查，纳入人群除了CKD患者之外还有正常人群，对MDRD公式进行修正。在2009年的时候，由AS.Levey等人提出了CKD-EPI公式，公式见下表。该公式相对于MDRD公式具有更高的准确度和精密度，并且对于GFR高值的人群更加适用。



不知道怎么插入表格，只有截图，大家将就着看。

4、估算GFR方程的现状
现在由于Cysc测定的普及和日益标准化，又出现了一些基于Cysc的GFR估算公式、同时基于Cysc和血肌酐的GFR估算公式。可能以后肾功能里面会有别的 稳定项目，还会出现别的GFR估算公式。但现在应用较多的是MDRD公式和CKD-EPI公式。
5、GFR公式对检验科工作人员的启示
由于血肌酐浓度变化的滞后性，临床医生对肾小球率过滤的需求可能更大一些，并且CKD的分期也是建立在GFR的基础之上。但现在不少检验科所采用的利用CCR来代替GFR的做法存在一些不足，首先是系统性的高估了GFR并且患者在留取24小时尿存在很多影响因素，也确实不方便，从而对其结果有一定的影响。而MDRD公式和CKD-EPi公式的计算只需 3 个参数:SCr、年 龄和性别, 均为检验申请单上的固定项目, 无需临 床医生额外的提供数据, 应用方便。美国肾脏病基金协会就建议只要患者测定了血肌酐，检验科应该把计算的GFR提供给临床医生，从而方便医生的诊断和使信息更加全面

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其实诸位乙友变换一下思考方式，从HBV检测指标的知识可以很容易理解eGFR的重要性。
触类旁通很重要。

上面转载的帖子是2013年10月的内容。不知道现在大家所在城市医院检测血清肌酐是什么方法，酶法还是苦味酸法。
苦味酸发测定值 比酶法大约要高0.2mg/dL

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这几次找资料对比中国和国外的发展进展。总能发现国内的滞后性。

用Cysc来估算eGFR，在日本2012年已经由肾脏学会颁发公式。
可推知这之前已经做了大规模数据调查。

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2006年  中国eGFR协作组在JASN上发表改良MDRD国人应用报告
http://jasn.asnjournals.org/cgi/content/abstract/17/10/2937
Modified Glomerular Filtration Rate Estimating Equation for Chinese Patients with Chronic Kidney Disease

临床医生却到现在用哪个公式还搞不清楚。  

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肾小球滤过率测定存在的问题与对策

北京大学第一医院　　马迎春 左力 王海燕

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　　评估肾小球滤过功能的主要指标是肾小球滤过率（GFR），但GFR不能直接测定，只能通过对某种标记物的清除率来反映。

　　长期以来，血肌酐和肌酐清除率（Ccr）被作为粗略评估GFR的指标。但由于血肌酐受多种因素的影响，部分血肌酐水平正常的患者GFR已经存在不同程度的下降。另外，由于24 h尿量留取不准确，也会导致结果误差。

　　为寻找更为准确、方便、重复性好的GFR评估方法，国外学者应用患者的血肌酐浓度和人口统计学特征开发了一系列GFR评估方程，如Cockcroft-Gault方程，但许多研究表明，该方法估测GFR存在明显误差。

　　1999年，由美国学者基于西方人群的基线数据资料，利用患者年龄、性别、种族、血肌酐、血尿素氮及血白蛋白等开发出GFR评估方程（MDRD方程）。2000年，研究小组将该方程进行了简化（称为简化MDRD方程），使方程中仅包含性别、年龄、血浆肌酐3个变量，即aGFR（ml/min·1.73m2）=186×血肌酐-1.154×年龄 -0.203×[女性×0.742]（血肌酐：mg/dl，年龄：岁），并证实比Ccr或Cockcroft-Gault方程能更准确的评估GFR。

　　但MDRD方程和Cockcroft-Gault方程都是基于西方人群的研究结果，而人种是影响基于肌酐的评估方程准确性的重要因素。因此，我们认为有必要对这些方程进行改良，开发出适合我国CKD人群特点的GFR评估方程。

　　我们基于大样本的我国CKD患者基线资料，对MDRD方程进行了改良，在原MDRD方程中添加了种族系数，即：c-aGFR（ml/min·1.73m2）=186×血肌酐-1.154×年龄-1.154×[女性×0.742] ×[中国人×1.233]。结果显示，该改良方程偏差较小，精确性和准确性均较好。尤为重要的是，该方程评估CKD患者早期肾功能改变有显著优势，过低估计GFR参考值的程度明显降低。改良MDRD方程操作简便，费用低廉，相关参数的数据获得相对容易，GFR的计算也可由计算机轻松完成，重复性好，临床易于应用。对临床CKD患者肾功能的准确评估、定期随诊GFR变化及大规模的人群筛查方面都具有很高的实用价值。

　　但由于改良MDRD方程在肾功能正常患者中也存在轻度过低估计GFR参考值的倾向，能否在未来的预测方程中添加新的预测变量，如Cystatin C等以进一步改善GFR评估方程的准确性，还有待进一步研究。

csfluke

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如果你坚持认为只看血肌酐就可以了。实际操作在诸位自己手中，我无权干涉。

我引述的主流观点是，为了避免肾功能的严重损伤，需要通过eGFR来早期发现肾功能损伤而提前调整用药。
对于阿德/替诺的人，血磷的定期检测也是很重要。


你错误理解了我的观点，我的意思是，如果EGFR的计算是基于ECR，那实际上是意义不大的，如果在肾功能已经损坏的情况下，ECR没有变化，那请问EFGR怎么可能有明显变化？又怎么进而发现肾功能损坏，所以要么EFGR能用其他指标加以计算，否则它的有效性和ECR是一样的，ECR有效的时候，它也有效，ECR失效，它也同样失效，你给出这么多资料，却除了ECR以外，再没给出其他能用于EFGR计算的化验方法，我不知道你这样的讨论有什么意义，对病友毫无操作价值。我并不否认阿德的肾毒性，但是我觉得讨论应该是有价值的，无可操作性的指标，有什么意义？如果你觉得EFGR有意义，那请你给出一个ECR没有明显变化，EFGR却能发生明显变化从而早期发现肾功能损害的示例。