[AASLD2014]首个HBV核心蛋白抑制剂完成Ia期临床研究

newchinabok

oncore开发直指衣壳抑制剂，是在hbv复制机理研究上，sw说一段

战天斗hbv

还有个问题、本文的nvr1221明显比莫非赛定慢、怎么说是第一种呢

HBVCURER

战天斗hbv 发表于 2015-3-11 21:07
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是我没说清楚、我说的安全停药不反弹是指：DNA阴性，转氨酶正常为治疗终点、停药、 ...

我明白你的意思。
对于核苷类药物，一般的建议是长期甚至终生服药。但在现实中，如果患者接受治疗后应答良好，DNA转阴ALT正常并实现HBeAg的血清学转换，也就是传统上所谓的“大三阳”转为小三阳，那么在这些指标维持稳定一段时间之后（1-3年），可以考虑停药，这个需要医生根据具体的患者状况例如HBsAg定量动态结果及治疗史来综合判断，EASL/AASLD指南上也都有相应的说明。我个人的经验是，这种情况下，停药复发的几率并不高。我们现在也在几个不同的国家和地区进行很大规模临床实验，希望可以找到更多更可靠的biomarker来预测停药后患者的病毒学及免疫学反应，帮助一部分患者摆脱终生服药的负担。

回到衣壳抑制剂，至少目前我还没有看到在其停药规则上，和核苷药物会有什么不同。衣壳抑制剂相比核苷药物是否能够显著提升HBeAg血清学转换的几率，这个就需要后续的临床数据来解答了。还是那句话，目前没有证据表明相比核苷药物，会有明显的差异。

中国先生ws

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那您觉得现在那个药最有希望治愈？

重韧

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你还在免疫耐受期，就在这里担心了。。。

HBVCURER

中国先生ws 发表于 2015-3-11 21:43
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那您觉得现在那个药最有希望治愈？

目前看来，靠单一药物治愈乙肝的难度很大，联合治疗可能在所难免。

联合治疗无外乎以下几个步骤/选择。1. 核苷类似物/核衣壳组装抑制剂（最大程度抑制病毒复制以阻断新感染）；2. siRNA/HBsAg抑制剂（显著降低HBsAg载量，这个目前看来是关键所在）；3. 免疫调节剂/治疗性疫苗（在实现1或2的前提下，激活免疫反应尤其是T细胞免疫）；4. 免疫检查点阻断剂（帮助打破HBV感染所诱导的免疫耐受，为3提供最佳的反应条件）；5. 大杀器，直接杀灭感染细胞（非特异性的药物如Birinapant，特异性的如CAR-T细胞治疗）。

究竟哪种新药最先上市，哪种组合最先产生显著效果，不妨拭目以待了。

战天斗hbv

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怕死，怕可能会发病，怕发病那天，依然没有治愈药物

中国先生ws

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谢谢回答

StephenW

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"NVR3-778也在拼命的寻找蛛丝马迹，希望可以在抑制cccDNA形成"
只想补充，核心抑制剂高的期望.
Figure 3 depicts the potential contributions of NVR 3-778 to the functional cure of CHB infection through inhibition of the HBV Core dimer. The biological activities of HBV Core that are required for HBV persistence include:

    Core dimer is the building block for assembly of the viral capsid. Core Inhibitors promote the formation of abnormal, dysfunctional viral capsids and thereby block production of infectious virus progeny.
    The viral capsid can exit the hepatocyte or traffic back to the nucleus to replenish and maintain a stable number of cccDNA molecules. Core Inhibitors can also block cccDNA replenishment and contribute indirectly to inhibition of HBV replication.
    Core binds the promoter regions of interferon stimulated genes (ISG) in the host chromosome to inhibit ISG expression and suppress the host innate immune response. Core Inhibitors that can induce ISG expression may restore the anti-HBV host innate immune response, leading to non-cytolytic clearance of infected hepatocytes.
    Core binds cccDNA and maintains the mini-chromosome in a transcriptionally active state, thus allowing continuous production of new virus. Core Inhibitors that can prevent binding of Core to cccDNA will silence the cccDNA mini-chromosome. Silencing of cccDNA can prevent production of virus progeny and may restore host anti-HBV immune response.

Core Inhibitors have the potential to inhibit all of these activities. Complete suppression of infectious virus production and restoration of host innate immune response could lead to enhanced elimination of infected hepatocytes and, thus, greater functional cure rates in patients with chronic infection.

图3描述了NVR 3-778到CHB感染的功能治愈通过抑制HBV核心二聚体的潜在贡献。 HBV核心的所需要的乙肝病毒的持久性的生物活性包括：

    芯二聚体是积木为病毒衣壳的组装。核心抑制剂促进变态，不正常的病毒衣壳的形成，从而阻断感染性病毒的后代。
    病毒衣壳可以退出肝细胞或交通回细胞核以补充和维持cccDNA的分子的稳定数目。核心抑制剂还可以阻止cccDNA的补充，并有助于间接抑制HBV的复制。
    芯结合的干扰素刺激的基因（ISG）在宿主染色体上的启动子区域，以抑制ISG表达并且抑制宿主先天免疫反应。核心抑制剂，能诱导ISG的表达可以恢复抗HBV宿主天然免疫反应，导致感染的肝细胞的非溶细胞间隙。
    芯结合的cccDNA并保持微型染色体中转录活性状态，因此允许连续生产新病毒。核心抑制剂，可以防止核心结合cccDNA的会沉默的cccDNA的迷你染色体。 cccDNA的沉默可以防止生产病毒的后代，并可能恢复承办抗HBV免疫反应。

芯抑制剂具有抑制所有这些活动的潜力。感染性病毒的生产和恢复的宿主先天免疫反应的完全抑制可导致增强的消除感染的肝细胞的，因此，更大的功能的治愈率在慢性感染。

战天斗hbv

1. 核苷类似物/核衣壳组装抑制剂（最大程度抑制病毒复制以阻断新感染）；get
2. siRNA/HBsAg抑制剂（显著降低HBsAg载量，这个目前看来是关键所在）；arc520还凑合，差不多能用？后续还有aln-hbv和tkm-hbv
3. 免疫调节剂/治疗性疫苗（在实现1或2的前提下，激活免疫反应尤其是T细胞免疫）；GS9620加大剂量试试看？吉利德不会这么水吧后续还有gs4774
4. 免疫检查点阻断剂（帮助打破HBV感染所诱导的免疫耐受，为3提供最佳的反应条件）；
5. 大杀器，直接杀灭感染细胞（非特异性的药物如Birinapant，特异性的如CAR-T细胞治疗）。birinapant有可能直接成功呢？谁也说不好啊

综上所述，引用HBF的说法，3年内突破，我看有可能，毕竟1和2 是目前已经能看到了