重要发现开启乙肝新疗法

tonychant

通过将它们的遗传物质（DNA）置于通常不降解DNA的细胞核内，HBV一类的病毒可持续存在于人体之中。这也阻止了抗病毒药物清除这些病毒。在2月20日的《科学》（Science）杂志上，科学家们报道了这一新发现的机制，有可能开启一种不损害肝脏中感染细胞的新疗法。文献阅读：Science 2014 Feb 20.

尽管可以接种预防性疫苗，世界卫生组织（WHO）报道全球当前仍有超过240万人遭受慢性乙型肝炎病毒感染。他们面临着形成肝硬化或甚至肝癌的高风险。仅在德国，就有50多万人受到影响。尽管现有的抗病毒药物可以控制乙型肝炎病毒，但却不能完全清除它。因此，一旦停止治疗患者肝脏中的HBV会重新活化。

这是因为病毒DNA(cccDNA: 共价闭合环状DNA)“匿藏”在细胞核中。这一病毒DNA将多个病毒副本存储在感染肝细胞的细胞核中，以这种方式保护自身免遭破坏。cccDNA充当了病毒自身蛋白和新病毒基因组生成的模板。

在德国慕尼黑工业大学及慕尼黑环境健康研究中心病毒学研究所Ulrike Protzer教授和Mathias Heikenwälder教授的领导下，一个国际科学家研究小组现在找到了一种方法，可选择性攻击及清除肝细胞核中的病毒遗传信息，且在此过程中不会损伤宿主细胞。

Protzer 说：“我们所描述的在细胞核中降解病毒DNA代表了抵御乙肝病毒的一种重要机制。并且，这些结果第一次为开发一种乙肝治愈疗法提供了可能性。”

科学家们发现，除了干扰素（一种免疫系统防御因子），激活宿主细胞中的淋巴毒素-β（lymphotoxin β）受体可上调某些蛋白质，支持它们的功能，以这样的方式来化学调控和降解病毒cccDNA。这阻止了治疗结束后病毒再激活，也阻止了疾病再次复发。

另一方面，这些蛋白不会影响宿主肝细胞自身的遗传物质，“激活淋巴毒素-β受体，并结合已有的物质，我们现在获得了一个非常有前景的新治疗概念，”Heikenwälder说。

看了半天也不知道到底他们发现除了干扰素还有什么可以激活淋巴毒素-β受体。

咬牙硬挺

好消息，不知道效果如何？能否高于派罗欣

tonychant

2013年10月18日到19日，由基因组所重大疾病基因组与个体化医疗实验室主任曾长青研究员与德国慕尼黑工业大学病毒所所长Ulrike Protzer教授联合主持的中德"病毒性肝炎：组学时代的病毒与宿主基因组学研究（Viral hepatitis: viral and host genomics at the omics era）"研讨会在国家自然基金委中德中心成功召开。
　　研讨会汇聚中德病毒性肝炎领域的22家单位的40位专家。德方代表中仅在近年的世界乙肝病毒的分子生物学年会担任过大会或分会主席的成员就有4名。其中，德方主持人Ulrike Protzer教授是慕尼黑工业大学病毒所所长，致力于肝脏病学和感染性疾病的临床与基础研究，是乙肝免疫治疗研究领域的领军学者之一；杜伊斯堡大学Michael Roggendorf教授是乙肝研究中的资深专家，参加了几乎历届世界乙肝病毒的分子生物学年会，并在第一届年会上做大会发言；此外，他发起了首个生命领域的中德特殊研究领域（SFB）并成为发言人。吉森大学Dieter Glebe教授，自2011年以来担任德国国家HBV/HDV研究中心负责人，全面负责HBV/HDV相关研究。尤其是，他成功建立了被广泛应用于HBV感染和致病机制研究的原代Tupaia培养体系。海德堡大学的Stephan Urban教授是研究乙肝病毒侵入的分子过程的先驱者之一，他的细胞和动物模型为病毒－宿主互作研究奠定的重要基础。  
　　与会中方科学家包括复旦大学医学院闻玉梅院士、北京生命科学研究所李文辉研究员、中科院武汉病毒所胡志红研究员、中科院微生物研究所孟颂东研究员、北京基因组研究所曾长青研究员和吕雪梅研究员、302医院徐东平教授、佑安医院消化外科丁惠国主任，以及军事医学科学院、北京协和医院等单位的老师与同学共24名。中方专家闻玉梅院士是我国乙肝表面抗原－抗体复合物型治疗性疫苗研究领域的领军人物。同时，会议还邀请到刚刚发现乙肝病毒受体的北京生命科学研究所李文辉研究员，他关于病毒受体的发现和最新进展在会上引起很大反响。本届世界乙肝病毒的分子生物学年会的主席袁正宏教授也派代表介绍了最新发表在《Hepatology》《Nature Immunology》上的最新研究进展。
　　中国作为病毒性肝炎的大国，肝炎诊治影响着大批患者群体的生存健康。同时，病毒性肝炎还是肝癌的主要起因，因此深入探索病毒性肝炎及感染后肿瘤发生的分子机制至关重要。中国研究人员的研究主要集中在病毒突变和耐药性、肝炎和肝癌发生易感性、临床治疗策略、治疗性疫苗研究等方面。同时，由李文辉博士率先突破的病毒受体确定也大大促进了这一方面的研究进展。
　　德国一直是病毒性肝炎基础与临床治疗研究领域的强国，拥有完整的病毒性肝炎研究的功能研究体系。德国科学家在阐明病毒与宿主免疫、病毒感染自然史、肝癌发生等问题方面做出了重要贡献。
　　通过双方共同举办的研讨会，学者们就病毒性肝炎中的病毒基因组多态、宿主免疫系统变化、新型治疗策略以及病毒感染后肝癌产生的分子机制等方面进行了深入探讨，分享了各自的最新进展，大大增进了中德科学家的相互了解，为开展更深入的合作奠定了坚实基础。近年来各种组学技术，尤其是全基因组水平研究技术的飞速发展，为在这一领域更新知识和深入理解病毒性肝炎的分子机制提供了巨大契机。

tonychant

使用淋巴毒素-β-受体激动剂，以消除乙肝病毒



EASL会议期间提出的从动物研究的数据表明，它有可能根除乙肝病毒感染的细胞，通过靶向复制模板，所谓的共价闭合环状DNA（cccDNA的）。这些发现提出替代治疗的方法来治疗慢性HBV感染者的希望。



最近发现直接针对HBV cccDNA的化合物成为B型肝炎的研究中面临的主要挑战之一。事实上，虽然目前的治疗是非常有效的，以减少患者的病毒血症，这些药物能够消除病毒的cccDNA的。因此，患者不能治愈，需要终身治疗，可能会引起副作用。



EASL会议期间，几个不同的方法提出建议，针对HBV cccDNA的早期阶段研究。这些方法之一，由朱莉Lucifora，在德国慕尼黑，从球队乌尔里克Protzer的，表明它有可能使用了lymphtoxinβ受体激动剂（LTBR）的cccDNA摧毁受感染的细胞。



LTBR-受体激动剂触发cccDNA的体外和体内的降解



研究者在体外导致他们的实验在不同的细胞培养模型，包括HBV感染HepaRG细胞和初级的人类肝细胞，而且在体内转基因模型鼠LTBR。他们观察到LTBR的活化导致一个强有力的剂量依赖性的抗-HBV的效果，无论是在体外和体内，而诱导的细胞毒性。所有HBV复制的标记减少治疗后，包括cccDNA的（幻灯片13）。



重要的是，研究小组发现，有（幻灯片14）的LTBR治疗停药后没有反弹HBV复制。使用核苷（酸）类似物如拉米夫定这样的反弹时观察。



cccDNA的降解取决于过度APOBEC3B



该团队进一步确定在发挥作用的机制。过度表达的一种蛋白质称为LTBR激活结果，被称为APOBEC3B其脱氨酶的活性。 “解释说：”在我们的实验中，停用APOBEC3B导致cccDNA的一个完整的救援细胞激动剂治疗，Lucifora。



博士Lucifora提出信号通路激活由LTBR agnonists导致过度的APOBEC3B一个模型，其中，触发hypermutations，在共价闭合环状DNA及其随后的核酸内切酶的降解。



“这是第一个研究表明，我们可以通过激活信号级联的稳定，降低HBV cccDNA的之一。博士说：“Lucifora开发的疗法可能有一天能够治愈的感染提供了新的希望，他补充说，她的小组的实验中，最初开发用于抗肿瘤治疗，CBE11使用激动剂，已经有人用于临床Ⅰ期临床试验，并没有引起任何不利影响。



写华莱士，由克莱门汀的基础上，由Julie Lucifora摘要59，从慕尼黑，德国EASL代表大会2013期间，还采访了在阿姆斯特丹。

2013年5月3日

tonychant

来自明尼苏达大学的研究人员发现，一种人类抗病毒酶可引起DNA突变，从而导致几种类型癌症的发生。这是继该研究小组今年二月发现被称为APOBEC3B的酶是超过一半的乳腺癌病例的病因之后，获得的后续研究结果。相关论文发表在7月14日的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

APOBEC3B是一个抗病毒蛋白家族的成员。明尼苏达大学生物科学学院生物化学、分子生物学和生物物理学教授Reuben Harris博士十多年来一直专注于对该蛋白家族的研究，以求了解这些蛋白质的作用机制。研究发现，APOBEC3B竟然是一个广泛的重要的癌症诱变原。

Reuben Harris博士说：“我们对于这一发现感到非常的兴奋，它表明一个单一的酶可以作为癌症突变最重要的诱因之一，甚至可能比太阳紫外线和烟化学物质等致癌原作用效力强。”

在当前的研究中，Harris与同事Michael Burns和Alpay Temiz一起，分析了来自19种不同类型癌症肿瘤样品中的APOBEC3B和10种相关蛋白。研究结果表明，只有APOBEC3B的蛋白水平在膀胱癌、宫颈癌、两种类型的肺癌、头颈癌和乳腺癌等6种癌症类型中显著增高。并且，在大多数正常组织中呈低水平的APOBEC3B，在其他几种类型的癌症中其同样表达增高。

研究人员获得的第二个重要研究发现是，APOBEC3B突变标记极其符合这些癌症的实际突变模式。“就像我们每个人都有独特的手写签名一样，这些酶也留下了独特的标记”Harris说。

两项研究的结果都是有悖常理的，因为一直以来人们都认为，这一由免疫系统生成的酶，可以保护细胞免受HIV和其他病毒感染，不会对我们的基因组DNA造成损害。

众所周知，太阳光和化学致癌物质可导致DNA突变，而突变是癌症形成的必要条件。作为发现APOBEC3B是诱发癌症的重要因素的第一人，Harris认为APOBEC3B是一个生物“双刃剑”，既能帮助细胞抵抗HIV等一系列病毒，又可以使DNA突变诱发癌症。

Harris希望找到一种方法，就像防晒霜阻止发生导致黑色素瘤的突变一样，来防止APOBEC3B诱发基因突变。在此之前，科研人员发现了许多由于基因突变而诱发癌症的情况。而本研究首次发现了APOBEC3B这样的共同突变源，将帮助研究人员找到一种更接近发病源头的方法来预防癌症的发生。就如同在河水肆虐下游区域之前，为河流筑坝一样。此外，一种针对APOBEC3B的简单测试还有可能用于早期诊断癌症。

tonychant

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)属嗜肝DNA病毒科成员,是导致慢性乙型肝炎、肝硬化和肝细胞癌的重要病因，HBV慢性感染者众，终末期肝病治疗难度大，死亡率高，迄今为止，人们对其发病机制还不是十分清楚。虽然在理论上讲，针对乙肝感染理想的免疫治疗策略应该是能诱导并增强肝内先天性和获得性免疫应答，同时应避免诱导肝脏损伤，但一直以来，人们对先天性免疫的研究、应用还不充分，免疫系统固有的抗病毒成员一直都很难检测，而且存活的病毒已经对它们产生适应性或者是抗性[1]。

　　人类A3G是一种胞苷脱氨酶，是机体固有免疫反应的新成员，具有非特异性的细胞内抗逆转录病毒的保护作用。人们在研究HIV的过程中发现了A3G具有较强的抗逆转录病毒的能力，引起了学者对病毒学领域固有免疫防御机制的新认识及重视。

　　1 APOBEC分子家族的成员

　　APOBEC是载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样蛋白(apolipoprotein B mRNA-editing catalytic polypeptide)的缩写，是命名脊椎动物拥有胞苷脱氨酶特征性基序His-X-Glu-X23-28-Pro-Cys-X2-4-Cys (X代表任意氨基酸)蛋白的前缀[2]。APOBEC基因家族是一个很大的胞苷脱氨酶家族。成员包括APOBEC1、APOBEC2、APOBEC3A～G以及AID(活化诱导脱氨酶)等。它们通过RNA编辑、DNA编辑及非编辑途径[3]的机制与底物相互作用。APOBEC1是载脂蛋白B mRNA编辑酶，是最早发现的APOBEC家族成员。

　　APOBEC3家族成员,主要表达于淋巴细胞和骨髓细胞谱系，A3A～G以串联重复形式排列于第22号染色体，A3G基因含有8个外显子和7个内含子,cDNA长度1 155 bp,编码384个氨基酸，其中第128～194位和第320～380位氨基酸残基为两个重要的活性功能区：锌离子结合功能区和水解酶功能区。A3G具有广谱抗逆转录病毒[4]及嗜肝病毒功能，它可使HIV-1 反转录产生的cDNA负链dC脱氨基生成dU，进而互补正链出现G→A超突变;体外实验中,A3G可降低鼠白血病病毒(MLV)感染性[5];对HBV复制有明显的抑制作用;除A3G外,A3B、A3F等均有很强的抗逆转录病毒活性[4];A3F基因全长为13 124 kb，有7个外显子， mRNA为2 629 bp。

　　免疫共沉淀实验提示A3F和A3G有可能协同表达[2]，且在启动子序列具有高度相似性,都具有DNA编辑功能，所以有可能在体内一起行使抗病毒功能。但是,A3G主要引起GG→GA突变,然而A3F主要引起GA→AA突变 。在HBV感染这种GA→AA的突变率是比较高的。A3F 也能抵抗HIV-1的Vif，患者体内逆转录病毒DNA 测序发现GA→AA超突变比GG→AG更常见[5]。

　　2 APOBEC3家族对人类免疫缺陷病毒(HIV)的抑制作用

　　HIV中存在vif基因,编码一种病毒感染因子(viral infectivity factor,Vif)，反转录病毒科中的大部分慢病毒都含有Vif，Vif是HIV-1感染所必须的。而A3G是一个机体内源性抵抗HIV复制的人类蛋白，它将自身整合进病毒粒子损害病毒遗传物质，Vif是在病毒复制中拮抗A3G的调节蛋白，是病毒入侵机体细胞的武器之一。人们很早就发现Vif，而A3G的发现才真正从分子水平对HIV-1 Vif的功能研究开启了大门。

　　Vif通过拮抗A3G，可以使HIV-1毒粒的感染力增强10～1 000倍,它含有两个重要的结构域,N端与A3G结合抑制其整合进入病毒颗粒,C端通过泛素-蛋白酶体途径,降解A3G使其从感染细胞内消除[6-7]。两功能结构域内部发生任何位点的氨基酸残基改变均可阻碍其对A3G的降解[3]。

　　非允许性细胞(nonpermissive cell)是指vif缺失的HIV-1毒株(即Δvif HIV-1)在一些细胞系中不能顺利地复制,这些细胞被称作非允许性细胞;而支持Δvif HIV-1复制的其他细胞系则被称作允许性细胞(permissive cell)[8]。2002年， Sheehy[9]等对HIV进行允许细胞和非允许细胞基因差异表达分析过程中，发现非允许性细胞中存在一种特异的细胞因子，后来发现就是A3G。A3G仅在非允许性细胞中表达，而允许细胞中很少或没有，允许性细胞过表达A3G,可变成非允许性细胞。这些研究提示A3G是决定非允许性细胞表型的必要和充分条件。

　　Vif和A3G两者相互作用的机制：含有Vif的HIV-1病毒株在非允许细胞内可以顺利地进行复制，提示Vif对A3G酶的功能具有拮抗作用。进一步的深入研究其机制如下：(1)Vif通过与A3G功能区域结合，阻止A3G进入病毒体内; (2)Vif下调A3G基因表达,减少了A3G蛋白的产生[10];(3)Vif 促使A3G泛素化导致其被蛋白酶迅速降解[7,11]。

　　Vif和A3G之间的上述作用就是一个很好的范例，说明逆转录病毒通过一系列机制躲避宿主的固有免疫的防御，与宿主之间进行生存的抗衡、斗争。从发病机制上看，对不同亚型HIV的易感性、HIV感染者体内病毒的变异情况及病程进展可能是机体A3G不同水平的表达和HIV Vif蛋白斗争平衡的结果。从临床进展上看[12]：人的A3G mRNA水平和HIV病毒载量之间呈显著的负性相关，而A3G mRNA与CD4 + T细胞数之间呈显著正相关，且A3G mRNA量的多少依次为:长期不进展者(LTNPs)>HIV未感染组>疾病进展组，由此推断提高A3G基因的表达可以增强抗HIV感染疾病进展的效应，通过降低病毒载量、提高CD4+T细胞数量及提高A3G水平可以在LTNP减慢病毒进展，减弱甚至阻止病毒血症的发展中起到一定作用。

　　3 APOBEC3蛋白酶家族对乙型肝炎病毒(HBV)的抑制作用

　　哺乳动物胞苷脱氨酶APOBEC3蛋白酶家族的成员，均被证实对逆转录病毒具有非特异性的抗病毒作用，同时对乙肝病毒及相关嗜肝DNA病毒的复制也有抑制作用。A3G是在HIV研究中发现的[9]，它不仅对HIV有抑制作用，对其他逆转录病毒及对哺乳动物乙型肝炎病毒(HBV)以及禽类鸭乙型肝炎病毒(DHBV)[13]的复制也有影响。HBV和DHBV为DNA病毒, 但其复制首先需要逆转录形成cDNA，这与HIV等逆转录病毒相似，而且HBV的野生株也存在很多位点的G→A突变[14]，因此从HBV复制环节上来看，A3G可能也具有潜在的抗HBV的作用。事实上的确如此，A3G具有抗HBV和DHBV的作用，自从Turelli等[15]在2004年的《Science》杂志上发表A3G具有抗HBV作用的文献，一石激起千层浪，APOBEC3家族(主要是A3G、A3F和A3B)的抗逆转录病毒作用就成为目前抗病毒(HIV和HBV)研究的一个热点，但是A3G抑制乙型肝炎病毒复制的机制还不完全清楚，不同学者的研究结果不尽相同。

　　2004年《Science》杂志连续发表多篇A3G抗HBV作用的报道：Turelli等首次证实了A3G对HBV具有强烈抑制作用，在Huh7肝癌细胞系共转染HBV与A3G真核表达载体，发现A3G能够使培养上清HBV DNA拷贝数明显降低,同时也能降低细胞内核相关的HBV DNA的量,由此推断新生的HBV DNA可能会是A3G转氨基作用的靶标，但是出乎意外的是：在共转染A3G的Huh7细胞内的核相关HBV序列中没有检测到明显的G→A的超突变。进一步的实验显示：催化区失活的A3G突变体不再抑制Δvif HIV-1，但对HBV的抑制作用却保持在野生型的水平，这说明A3G抑制HBV的机制与抑制HIV等逆转录病毒不同，或者转氨基作用是非主要机制，也可能这种机制受细胞内环境及病毒株的限制。由于前基因组RNA(pgRNA)水平降低，而且免疫共沉淀实验发现：A3G在胞浆中可与核心蛋白相互作用，推测A3G是通过阻止HBV核心蛋白对pgRNA的包装来抑制HBV的复制[15]。

　　随后Rosler[16]等不仅以Huh7细胞作为研究对象，同时发现了A3G在共转染细胞系HepG2中也能显著抑制HBV DNA的复制。他们对共计430例HBV克隆测序发现, Huh7 细胞内的乙肝病毒基因突变很少,且与是否转染A3G无关,但在表达A3G的HepG2细胞内,发生G→A超突变的克隆数较其它类型碱基突变克隆数明显增加,他认为在这两种细胞系的不同结果体现了A3G对HBV编辑作用的细胞依赖性。

　　Turelli等[17]随后对Rosler 等的假说又做出了回应，他认为在HepG2细胞内,A3G对HBV影响效率较低，所以负链DNA能偶尔合成，这样DNA就能作A3G编辑调节的对象，而在Huh7细胞内，脱氨酶能完全阻止DNA的合成，使其作用底物丧失。

　　Suspene等应用一种新的PCR——3D-PCR方法(Differential DNA Denaturation PCR) 研究HBV基因组，该方法能够选择性对超突变的序列进行扩增[18]，结果发现APOBEC3家族4种脱氨酶(A3G、A3B、A3C、A3F)均能导致HBV负链DNA脱氨基，其中3种(A3G、A3B、A3F)甚至还能导致HBV正链DNA脱氨基。

　　Nguyen[19]等进一步研究发现A3G对病毒形成的早期环节，包括RNA和蛋白质的合成、pgRNA与核心蛋白的结合、病毒核心蛋白的装配，核衣壳中进行的逆转录合成无明显的抑制，然而A3G和A3F可能通过抑制pgDNA的壳体化、诱导核酸酶降解pgDNA抑制HBV核衣壳的形成，从而达到抑制HBV复制的作用。他们证明了APOBEC3蛋白对乙肝病毒复制的抑制主要是在基因水平，对病毒核酸的包装只有轻微影响。A3G抗乙肝病毒的效应不是通过DNA编辑及HBV DNA降解的途径实现的。A3G的非编辑酶依赖抗病毒效应的底物不仅可以是DNA-RNA杂交体还可以是单链DNA。而且与较短的负链DNA相比,A3G可以优先减少较长的负链DNA的数量，显示出A3G在非常早期的阶段即发挥其抑制病毒逆转录的效应。

　　不同学者的不同结果是否也提示在不同细胞的内环境中是否存在协同APOBEC3蛋白家族作用的因子或者拮抗APOBEC3的因子，导致其作用具有细胞依赖性?Rosler[13]发现增加或减少X蛋白的表达对A3G抗病毒活性并没有影响，提示X蛋白与HIV的vif蛋白没有相似的功能。不均一核糖核蛋白K(hnRNP K)，是一种促进HBV表达的正性调节因子，已被证明是A3B蛋白的主要作用因子。Zhang[20]等研究提示A3B可以抑制hnRNPK与HBV增强子Ⅱ(Enh Ⅱ)的结合以及HBVs基因的转录，A3B可以直接抑制HBV增强子的活性。

　　因此，APOBEC3G抗HBV可能是在多种机制的综合作用下进行的，APOBEC3G可能在基因超突变、病毒脱衣壳、HBV RNA的逆转录、HBV DNA的复制、HBV DNA的核壳化等多种进程中多方面影响HBV复制。

　　4 APOBEC3蛋白酶家族与细胞因子的关系

　　在急性HBV感染中非溶细胞机制是病毒清除的主要机制，虽然有可能在正常情况下，肝细胞不能表达A3G[21]，但在急性感染中，在细胞因子的影响下，有可能诱导产生APOBEC3,使其参与非溶细胞病变的病毒清除[17]。由此人们试图了解细胞因子与APOBEC3蛋白家族是否存在联系。

　　无论是在感染的急性期还是作为慢性期的一种治疗药物，IFN作为内源性的细胞因子在控制HBV中均起了主要作用，然而到目前为止IFNs抑制HBV复制的机制仍然不清楚。近来很多学者发现IFN可以诱导APOBEC3表达升高，并推测A3G参与了IFN-γ和TNF-α抗病毒作用[22-24]。

　　Bonvin[25]等发现正常人肝脏可以表达A3B、A3C、A3F和A3G的mRNA，而且在原代人肝细胞中IFN-α可以刺激这些脱氨酶，使得其表达水平增长到原来的14倍，A3G、A3F及A3B的mRNA分别可以达到GAPDH mRNA丰度的10%、3%和 3%。

　　Ying[24]等发现在原代肝细胞、hepG2细胞及巨噬细胞中，IFN均可上调A3F的表达，虽然有学者报道IFN-α不能在hepG2细胞中上调A3F的表达，但他们认为这可能与细胞培养条件及IFN-α的来源以及A3F的定量不同有关。但是需要注意的是，在T淋巴细胞中虽然IFN-α的信号转导途径被活化，可以检测到其他的IFN刺激基因PKR等，但是IFN-α并没有诱导A3F和A3G在这些细胞中表达，这说明IFN-α对A3G和A3F的诱导表达具有细胞依赖性。而且在众多细胞中对A3G和A3F的研究说明IFN-α对这两者的诱导表达是被协同调节的。

　　A3G和A3F现在被归类到已知的如PKR,ISG15和MX1干扰素刺激基因中，巨噬细胞以及肝细胞是慢病毒及HBV各自的主要靶标，可以通过干扰素上调A3F促使机体肝细胞对HBV及巨噬细胞对慢病毒的固有免疫防御[24]。Ⅰ型和Ⅱ型IFN作用于人肝细胞可以诱导A3G的产生，也可以诱导A3F和A3B的少量产生，然而通过RNA干扰阻断A3B,A3F和A3G，并不会抑制IFNs抗HBV的效应。由此说明，这些胞苷脱氨酶并不是IFN抗HBV时发挥作用的必需因子[26]。

　　因此，IFN-α可以上调A3G等的表达，它们有可能介导对HBV非溶细胞机制的清除，个体A3G和A3F调节和表达的变化有可能影响乙肝的临床结局。

　　5 结语

　　APOBEC3作为机体内源性的天然抗病毒因子,参与宿主抵抗病毒入侵的固有免疫防御机制，为机体先天性免疫机制的研究开拓了新的方向, HBV严重威胁人类生命健康,目前尚无完全控制和清除HBV感染的有效治疗手段。一直以来，人们更多的将目光投向机体的特异性免疫应答，如何提高机体自身免疫力和抗病毒能力，开发针对病毒不同生活周期、抑制细胞复制的新型药物, 是目前治疗HBV感染的研究重点和发展方向，也有可能对其他病毒性疾病的防治提供新的线索并产生重要的影响。

jsmscym

是根治的药物

tonychant

过度APOBEC3B可以根除cccdna，但有报道说过度APOBEC3B与乳腺癌相关，唉！

StephenW

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看了半天也不知道到底他们发现除了干扰素还有什么可以激活淋巴毒素-β受体

   我的理解是这样的:
1.α-干扰素激活干扰素受体 --> 初始一个"途径" (pathway) -->可以诱导生产核脱氨酶(nuclear deaminases) [由我们自己的基因生产]可降解cccDNA.
2.淋巴毒素-β激活淋巴毒素-β受体 --> 初始一个"途径" (pathway) -->可以诱导生产核脱氨酶(nuclear deaminases) [由我们自己的基因生产]可降解cccDNA.
3. 淋巴毒素-β属于肿瘤坏死因子（TNF），细胞因子的家族.

9病成医

最关心这个东东多少年内可用于临床治疗？