药物依从性---自身免疫性肝炎治疗方案的改进

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肝病专家以及其他内科医生的一个重要工作是开处方，并向患者解释如何服用药物以及药物的疗效和不良反应。医生很少关心患者的药物依从性问题，没有常规开展患者服药情况的随访，而日趋增加的强效抗感染治疗已经充分强调了药物依从性的重要性。尽管目前的临床研究已经提出了一些客观评估药物依从性的方法。然而使用这些方法得到的数据不容乐观。客观评估所得到的依从性数据和患者自述的依从性数据有根本上的差别。

        很多因素可以影响药物依从性：一方面，患者相关因素如精神方面障碍，心理压力过大，焦虑和抑郁，回避型生活方式，教育程度低或存在交流障碍，婚姻状况，年幼、年长，贫穷，地域差异等已经被证实对药物依从性有反作用。另一方面，患者对治疗目标的认可和知情同意可以改善药物依从性。除此之外，医生方面的相关性因素如制定的治疗方案过于复杂，一种方案包含多种药物和诸多服药时间点，没有与患者有效沟通药物疗效及可能产生的不良反应，没有对患者进行充分的疾病宣教和治疗方案的阐释等，这些也会对药物依从性起反作用。患者医学知识匮乏，每个患者对于疾病的发病机制和影响因素都有自己的理解，因而对患者进行全面的宣教非常重要。患者和医生在疾病认识上的差异可以直接造成较差的依从性。

        除了患者和医生相关因素，疾病相关因素尤其是慢性疾病，与患者依从性密切相关。虽然其难以与患者相关因素进行区别，但在诊疗中将其考虑在内可以改善疗效，因而这些因素也应该被重视。对于慢性肝脏疾病如自身免疫性肝炎（AIH）的患者而言，好的药物依从性难以达到却起到非常重要的作用。不接受正规治疗的AIH患者预后很差，相反其预后会非常好。AIH病程初始常常无症状或症状不明显，但需要足量的免疫抑制剂进行治疗。因此，AIH患者在病程初始可能无法诊断，随着病情进展，未进行正规治疗的患者容易在无诱因下出现急性肝损伤，使患者感到更加不安。常用药物如泼尼松、硫唑嘌呤和麦考酚酯的说明书也会使患者感到不安，进而对患者治疗积极性和药物依从性产生负面影响。与此同时，AIH病程初始需使用大剂量激素治疗，激素治疗客观存在的不良反应和患者主观意识上对激素的偏见可能使患者产生恐惧感，继而影响药物依从性。
加拿大Program in Medical Psychiatry的Sockalingam和他的同事们通过对57例典型AIH患者进行评估，主要研究患者相关性因素对依从性的影响。此项研究中，他们让在三级医疗机构接受正规治疗的AIH患者使用视觉模拟评分（1-100）对自己的依从性进行评分。同时通过广泛性焦虑症量表-7、患者健康量表-9和亲密关系经历量表（ECR-16）评估受试者的焦虑水平、抑郁倾向和关系模式。通过肝脏生化指标和血IgG水平来反映患者接受标准免疫抑制治疗的疗效。研究结果显示患者自诉依从性和疗效呈正相关，使用泼尼松龙同时加用硫唑嘌呤和麦考酚酯对于治疗依从性好的AIH患者有效。

        总体而言，受试小组中有超过80%的患者的自述依从性评分超过80分，其整体依从性更好。该项研究结果更适用于未进行移植的患者样本，尤其适用存在较多无症状患者的样本。但是该项研究也存在偏差。首先，三级医院患者相对于全科医院患者治疗积极性更高，因而产生了群体偏差。其次，自愿参与此项研究的患者比普通患者更加合作和积极，因而产生了选择偏差。

        和应答患者相比，无应答患者的焦虑症状更严重，ECR回避指数更高。焦虑常常与患者对发病机制和病情的错误理解有关，并且焦虑会因疗效差加重，但焦虑同时也是影响患者疗效的因素。焦虑和治疗无应答互相影响，难以区分其先后顺序。该研究旨在分析患者的依从性而不是探讨这个哲学问题，但是ECR回避分数（一种关系模式和稳定人格特征的评估方法）不会轻易受外界因素的影响，在某种程度上提示焦虑可能出现在患者确诊AIH之前。研究表明25%治疗无反应的患者依从性的视觉模拟评分小于80分。与那些依从性大于80分的患者相比，除了实验室指标较差，广泛性焦虑症量表-7、患者健康量表-9和亲密关系经历量表（ECR-16）的评分都更高。需要指出的是现有研究并没有仔细分析患者依从性差的原因，这也为今后进一步进行干预性研究提供了重要的信息和方向：是因为患者单纯忘记服药还是存在其他的原因比如担心不良反应，对疾病治疗没有信心，对生活不满意等。

        内科医生很少询问患者的药物依从性，也没有充分意识到其重要性。不良的药物依从性从两方面影响患者。首先，一线疗法的治疗效果不佳可影响患者病情的预后甚至可导致病情的恶化。其次，如果患者将疗效不佳归因于所使用的药物而不去反思自己的依从性问题，会对医生的诊疗方案产生一定的误导，这种情况下，医生通常会给患者更换治疗方案：如加用激素。研究表明高剂量的激素治疗易引起抑郁；使用强效和毒副作用大的药物如钙调磷酸酶抑制剂或者环磷酰胺可以加重焦虑和引起其他不良反应。因此，对于那些因为药物依从性差而非对一线药物无反应导致治疗失败的患者，轻易采用激素治疗弊大于利。

        提高患者的依从性绝非易事。一方面需要向患者强调药物依从性的重要性；另一方面也需要告知患者影响药物依从性的因素。医生应以和善的态度询问患者，避免使患者感到尴尬和隐瞒未遵医嘱的药物服用史，从而更好地评估病情。研究表明良好的宣教可以改善患者的焦虑，对提高药物依从性也有一定的作用。理论上，我们应该采用客观的方法评估患者药物依从性，但是在门诊对患者的药片进行计数，应用电子系统或其他的技术手段进行评估的方法显然不现实。检测患者体内6-TGN的水平反映硫唑嘌呤的依从性在一定程度上可行，但是显然无法与良好的医患关系在依从性评估中的地位相提并论。对患者实施定期随访，给予一定的激励措施和使用电子工具辅以监测都能提高患者依从性和改善病情。同时，我们也应该对患者进行疾病、治疗原理和药物依从性重要性的宣教。鉴于药物依从性在AIH患者治疗中的重要性，建议开展关于医生和疾病因素对药物依从性影响的研究。此外，提高依从性的干预研究也非常有必要开展。

        慢性疾病的治疗需要患者进行自我管理和良好的医患沟通。医生应该在每次随访时采用非责备的态度询问患者的依从性。在分析AIH患者以及其他疾病患者预后差的原因时，考虑其他因素的同时也应将药物依从性因素考虑在内。进行药物依从性的分析困难、耗时却非常有意义。因为多项研究表明提高药物依从性有助于减少医疗费用，建立良好的医患关系和改善患者预后。

编译自：Treatment adherence - room for improvement, not only in autoimmune hepatitis.J Hepatol. 2012 Dec;57(6):1168-70.
作者：上海交通大学附属仁济医院消化内科杨帆，马雄