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近代生物医药和临床医学的进展，使远古以来一直纠缠于人类的一些传统疾病得以控制，比如结核，疟疾，梅毒和肝炎等。近年来，保健预防，早期诊断和个体医学诊治的进展，糖尿病和心血管疾病的有效监测与治疗，白血病及多种早期癌症病人的成功治愈，外科手术技术的日臻完善，促成三大主要疾病死亡率呈现逐年下降的良性趋势。显然，医学的进步大大地延长了人类的平均寿命。
随着人类寿命的延长，一些原本潜在的疾病，比如需要到达一定年岁后才能显现的疾病，逐渐增多起来，最明显的一个例子就是老年痴呆症（1）。
老年痴呆症通常发生在六十岁以上的人群中，举例来说，一个六十五岁左右的人，发病的概率为八分之一，待到八十五岁时，发病率上升为二分之一。试想一下，一对八十岁以上的老年妇夫，其中一人就有可能染指老年痴呆症，这就有些可怕了。目前美国老年痴呆症的死亡率已上升至第六位，而且还有逐年上升的趋向。
虽然此病和年龄有着密切关系，流行病学的研究发现，某些长寿家族的成员并不渉及此病，而另一些家族，某些成员在四十岁前后就开始出现症状，医学上称之为遗传性早发型老年痴呆症。
六十岁以后发生的迟发型老年痴呆症，目前尚不十分淸楚其发病机制，主要有下述几个观点：
其一，多年来研究发现，患者脑内存在着一种淀粉样蛋白沉积物（Aβ）（2）, 它是由其前体蛋白，主要经β-转化酶的作用代谢生成。Aβ蛋白主要有两种，一种含40个氨基酸，另一种42个氨基酸。它们在细胞内生成，然后转运到细胞外间液，在此沉积并能弥散至脑积液中。过多的细胞外Aβ蛋白，干挠神经细胞的正常放电功能，使细胞间信息传递功能丢失，临床表现为记忆力消退，思维受阻，情绪跃动等。
其二，患者脑内也存在着另一类富含磷脂的Tau蛋白, Tau蛋白主要聚积在神经细胞内，与胞质内微管结合形成卷状体。由于其他多种神经性疾病也涉及Tau蛋白的聚积，其发病的特异性遭到质疑。
其三，病毒感染与炎症损害。一种称之为一型的霍皮病毒（Herpes simplex)与本病的发生有一定关联。
此外，本文已提到遗传基因的重要性，目前已发现三个变异基因是早发型痴呆症的诱因，分別是Aβ蛋白的前体蛋白基因，γ-转化酶蛋白基因1和2（presinilin 1 和 2）。此三者仍何一个基因的变异都可引起痴呆症的发生。
医治老年痴呆症，目前尚无特效药物。 首先此病尚无治愈一说，就是不能复原；其次也无药物让病程停止在某个阶段，阻滞进一歩恶化；再次也没有可以减缓病程发展的药物。这种状况，使患者的亲朋好友很是失望。多年来，政府与纳税人投入了大量研究基金，科研课题与基金一个接一个进入大学与研究所，今天已经是二十一世纪了，此病的医学研究进展尚不如愿。
那么药物研究公司又是如何？
进入本世纪以来，药物公司已进行了数十次有关此病的临床药物试验。先前由于发病机制的理解偏失，均无成功的先例。本文着重介绍近年来比较关注的几个临床三期试验。
客观地说来，近年来，世界顶尖级药物公司一直关注这一领域的进展。几千万病人的广阔市场 ，吸引着诸如辉瑞，强生、礼来，百克斯特，默沙东等公司的科研人员马不停蹄，夜以继日的钻研（2）。为了捷足先登抢占巿场，数百万及至数亿美元的投资，一个接一个注入一二三期临床试验。以辉瑞公司领衔的一个为期12个月的大型临床三期结果, 于2012年元月首次亮相，结果令人失望。
辉瑞拿出7.25亿美元与麦地纬辛（Medivation）联合开发的这一药物，称之为大木棒（Dimebon）。此药原本是一类抗组织胺作用的脑细胞保护药，早先在俄国临床试验时，充满希望，但引入美国后，不知何因，在临床试验时，即使是轻度老年痴呆症也没有任何疗效。
輝瑞毕竟是药界龙头，不行独木之路，紧接着于2012年七八月间，报道了另一个重大的临床三期结果，这一次輝瑞和强生联手开发，每一公司分别统领两个18月的三期临床试验， 试验的药名为免疫调节特异抗体：巴比留主（bapineuzumab），此抗体与Aβ蛋白特异结合， 从而减少脑内循环的Aβ蛋白。这一试验也以无效告终。
辉瑞公司的Steven J. Romano博士在总结这两次失败的教训时指出，老年痴呆症是一十分复杂的疾病，虽然目前结果令人失望，但我们致力于此病的决心不变，我们相信最终将会取得这一战疫的胜利。
辉瑞的失败，让礼来公司在临床试验阶段一馬当先。在与华尔街记者随后的访谈中，礼来公司的CEO踌躇满志，志在必得。可是，在不到两周的时间内，礼来公司报道了自己的临床三期试验结果。毫无疑问，这是继辉瑞之后，医药界又一重大新闻，第三个大型临床三期试验也以失败了结。这次试验的对象为轻度及中度老年痴呆症病人，时间也是18月，渉及两千病人。
第一轮回合下来，我们可以看到，药物公司个个碰得鼻青脸肿，让人感叹，寻药难，寻药难，难于上靑天！
针对上述试验，部分专家指出，下述原因可能导致试验的失败：在选取病人的过程中，缺乏早期敏感的诊断手段，所选的病人病程相对过重，从而难以逆转病情。其次，病人错选，过去常靠尸解时看斑确诊，临床上老年痴呆症的智力紊乱与其他类型的智力紊乱难以区分（3）。再者，发病机理不清楚，目前尚不能断定Aβ蛋白是发病的原因还是结果；另外，试验过程也未能检验Tau蛋白的病理作用。
有趣的是，在仔细分析礼来公司的试验数据后，统计学专家发现，礼来的试验药物，Aβ蛋白的特异抗体：首嫩祖马（solanezumab）虽然未能达到阻断或中止病程的作用，但对部分轻度的病人，在治疗过程中，可以看到有减缓智力紊乱的作用。这一亮点，给了医学科学家们无限的空间遐想。
基于这种假设，东海岸哈佛医学院和西海岸UCLA大学，立即组织了新的临床试验。 哈佛 Brigham 妇科医院利用显像物质阿米伟（Amyvid), 观测脑内的Aβ蛋白斑块沉积状态，选用礼来公司的首嫰祖马抗体，对发病前期无症状的病人进行追踪研究。
Ringman 博士主持的UCLA 临床研究，主要是针对家族早发型痴呆症患者, 带有这种变异基因的人，百分之百都会发病。通过个体基因检测，阳性者试用一种抗Aβ特异抗体，每三个月静脉注射一次，以减少脑内的Aβ蛋白，从而对无症状病人或早期症状的病人急时处理并跟踪观察。
由此看来，研究的关键点在于早期发现生物指征，从而能够做到早期诊断，目前大脑局部的图像识别是一敏感的检测方法。礼来公司为了配合特异抗体的治疗，专门申请了同步诊断试剂阿米伟，并且得到FDA的批准。与此同时，GE公司研发的一种新型显像药：富特米他（ flutemetamol），目前正在接受FDA的审批，此药可以非常灵敏地显示脑內的Aβ蛋白变化。
基于这两种检测試剂的临床试行运用， 非症状型患者和早期病人可以做到精确的诊断。礼来公司重开旗鼓，目前正在积极准备进行新的临床三期试验。
值得重视的是，近年来黙沙东后来者居上，釆用一种新型小分子化学药物（MK-8931）进入临床试验。它的作用机制和礼来的抗体不同，是上面提到的β-转化酶特异抑制葯。从病理发生的机制来看，Aβ蛋白是由其前体经此转化酶代谢产生的，抑制此酶，将会显著减少Aβ蛋白的产生，降低其在脑细胞间质液以及脑积液的浓度。临床Aβ蛋白检测数据显示，仅单次用药就可以减少90%以上的脑积液浓度，多次用药可持续维持这一效应，这可是史无前例的奇迹。黙沙东一鼓作气，与GE联手，目前正在进行 II/III 临床试验，这是一个双盲随机试验，釆用了大中小三种剂量，对无症状者或早期患者进行一年半时间的跟踪观察。它的试验结果，将会对老年痴呆症的发病机制与临床实践起到里程碑式的指导作用。欲知结果如何，且听下文分解。
写于2013年2月10，中国春节。
注释
1 老年痴呆症又称 阿尔海默病（Alzheimer's disease）
2 淀粉样蛋白沉积物（amyloid beta, Aβ) ，其前体蛋白称为APP (amyloid precursor protein)；Aβ蛋白转化酶简称BACE（β-amyloid APP cleaving enzyme)。
3 辉瑞（Pfizer )；强生（Johnson&Johnson); 礼来（Eli Lilly ); 百克斯特（Baxter ); 黙沙东（MSD outside USA; Merck in USA)
4 智力紊乱（dementia)
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发表于 2013-2-17 06:03
