肝胆相照论坛

标题: 汪生:老年痴呆症的新药研究进展 [打印本页]

作者: liver411    时间: 2013-2-17 06:03     标题: 汪生:老年痴呆症的新药研究进展


近代生物医药和临床医学的进展,使远古以来一直纠缠于人类的一些传统疾病得以控制,比如结核,疟疾,梅毒和肝炎等。近年来,保健预防,早期诊断和个体医学诊治的进展,糖尿病和心血管疾病的有效监测与治疗,白血病及多种早期癌症病人的成功治愈,外科手术技术的日臻完善,促成三大主要疾病死亡率呈现逐年下降的良性趋势。显然,医学的进步大大地延长了人类的平均寿命。

随着人类寿命的延长,一些原本潜在的疾病,比如需要到达一定年岁后才能显现的疾病,逐渐增多起来,最明显的一个例子就是老年痴呆症(1)。

老年痴呆症通常发生在六十岁以上的人群中,举例来说,一个六十五岁左右的人,发病的概率为八分之一,待到八十五岁时,发病率上升为二分之一。试想一下,一对八十岁以上的老年妇夫,其中一人就有可能染指老年痴呆症,这就有些可怕了。目前美国老年痴呆症的死亡率已上升至第六位,而且还有逐年上升的趋向。

虽然此病和年龄有着密切关系,流行病学的研究发现,某些长寿家族的成员并不渉及此病,而另一些家族,某些成员在四十岁前后就开始出现症状,医学上称之为遗传性早发型老年痴呆症。

六十岁以后发生的迟发型老年痴呆症,目前尚不十分淸楚其发病机制,主要有下述几个观点:

其一,多年来研究发现,患者脑内存在着一种淀粉样蛋白沉积物(Aβ)(2), 它是由其前体蛋白,主要经β-转化酶的作用代谢生成。Aβ蛋白主要有两种,一种含40个氨基酸,另一种42个氨基酸。它们在细胞内生成,然后转运到细胞外间液,在此沉积并能弥散至脑积液中。过多的细胞外Aβ蛋白,干挠神经细胞的正常放电功能,使细胞间信息传递功能丢失,临床表现为记忆力消退,思维受阻,情绪跃动等。

其二,患者脑内也存在着另一类富含磷脂的Tau蛋白, Tau蛋白主要聚积在神经细胞内,与胞质内微管结合形成卷状体。由于其他多种神经性疾病也涉及Tau蛋白的聚积,其发病的特异性遭到质疑。

其三,病毒感染与炎症损害。一种称之为一型的霍皮病毒(Herpes simplex)与本病的发生有一定关联。

此外,本文已提到遗传基因的重要性,目前已发现三个变异基因是早发型痴呆症的诱因,分別是Aβ蛋白的前体蛋白基因,γ-转化酶蛋白基因1和2(presinilin 1 和 2)。此三者仍何一个基因的变异都可引起痴呆症的发生。

医治老年痴呆症,目前尚无特效药物。 首先此病尚无治愈一说,就是不能复原;其次也无药物让病程停止在某个阶段,阻滞进一歩恶化;再次也没有可以减缓病程发展的药物。这种状况,使患者的亲朋好友很是失望。多年来,政府与纳税人投入了大量研究基金,科研课题与基金一个接一个进入大学与研究所,今天已经是二十一世纪了,此病的医学研究进展尚不如愿。

那么药物研究公司又是如何?

进入本世纪以来,药物公司已进行了数十次有关此病的临床药物试验。先前由于发病机制的理解偏失,均无成功的先例。本文着重介绍近年来比较关注的几个临床三期试验。

客观地说来,近年来,世界顶尖级药物公司一直关注这一领域的进展。几千万病人的广阔市场 ,吸引着诸如辉瑞,强生、礼来,百克斯特,默沙东等公司的科研人员马不停蹄,夜以继日的钻研(2)。为了捷足先登抢占巿场,数百万及至数亿美元的投资,一个接一个注入一二三期临床试验。以辉瑞公司领衔的一个为期12个月的大型临床三期结果, 于2012年元月首次亮相,结果令人失望。

辉瑞拿出7.25亿美元与麦地纬辛(Medivation)联合开发的这一药物,称之为大木棒(Dimebon)。此药原本是一类抗组织胺作用的脑细胞保护药,早先在俄国临床试验时,充满希望,但引入美国后,不知何因,在临床试验时,即使是轻度老年痴呆症也没有任何疗效。

輝瑞毕竟是药界龙头,不行独木之路,紧接着于2012年七八月间,报道了另一个重大的临床三期结果,这一次輝瑞和强生联手开发,每一公司分别统领两个18月的三期临床试验, 试验的药名为免疫调节特异抗体:巴比留主(bapineuzumab),此抗体与Aβ蛋白特异结合, 从而减少脑内循环的Aβ蛋白。这一试验也以无效告终。

辉瑞公司的Steven J. Romano博士在总结这两次失败的教训时指出,老年痴呆症是一十分复杂的疾病,虽然目前结果令人失望,但我们致力于此病的决心不变,我们相信最终将会取得这一战疫的胜利。

辉瑞的失败,让礼来公司在临床试验阶段一馬当先。在与华尔街记者随后的访谈中,礼来公司的CEO踌躇满志,志在必得。可是,在不到两周的时间内,礼来公司报道了自己的临床三期试验结果。毫无疑问,这是继辉瑞之后,医药界又一重大新闻,第三个大型临床三期试验也以失败了结。这次试验的对象为轻度及中度老年痴呆症病人,时间也是18月,渉及两千病人。

第一轮回合下来,我们可以看到,药物公司个个碰得鼻青脸肿,让人感叹,寻药难,寻药难,难于上靑天!

针对上述试验,部分专家指出,下述原因可能导致试验的失败:在选取病人的过程中,缺乏早期敏感的诊断手段,所选的病人病程相对过重,从而难以逆转病情。其次,病人错选,过去常靠尸解时看斑确诊,临床上老年痴呆症的智力紊乱与其他类型的智力紊乱难以区分(3)。再者,发病机理不清楚,目前尚不能断定Aβ蛋白是发病的原因还是结果;另外,试验过程也未能检验Tau蛋白的病理作用。

有趣的是,在仔细分析礼来公司的试验数据后,统计学专家发现,礼来的试验药物,Aβ蛋白的特异抗体:首嫩祖马(solanezumab)虽然未能达到阻断或中止病程的作用,但对部分轻度的病人,在治疗过程中,可以看到有减缓智力紊乱的作用。这一亮点,给了医学科学家们无限的空间遐想。

基于这种假设,东海岸哈佛医学院和西海岸UCLA大学,立即组织了新的临床试验。 哈佛 Brigham 妇科医院利用显像物质阿米伟(Amyvid), 观测脑内的Aβ蛋白斑块沉积状态,选用礼来公司的首嫰祖马抗体,对发病前期无症状的病人进行追踪研究。

Ringman 博士主持的UCLA 临床研究,主要是针对家族早发型痴呆症患者, 带有这种变异基因的人,百分之百都会发病。通过个体基因检测,阳性者试用一种抗Aβ特异抗体,每三个月静脉注射一次,以减少脑内的Aβ蛋白,从而对无症状病人或早期症状的病人急时处理并跟踪观察。

由此看来,研究的关键点在于早期发现生物指征,从而能够做到早期诊断,目前大脑局部的图像识别是一敏感的检测方法。礼来公司为了配合特异抗体的治疗,专门申请了同步诊断试剂阿米伟,并且得到FDA的批准。与此同时,GE公司研发的一种新型显像药:富特米他( flutemetamol),目前正在接受FDA的审批,此药可以非常灵敏地显示脑內的Aβ蛋白变化。

基于这两种检测試剂的临床试行运用, 非症状型患者和早期病人可以做到精确的诊断。礼来公司重开旗鼓,目前正在积极准备进行新的临床三期试验。

值得重视的是,近年来黙沙东后来者居上,釆用一种新型小分子化学药物(MK-8931)进入临床试验。它的作用机制和礼来的抗体不同,是上面提到的β-转化酶特异抑制葯。从病理发生的机制来看,Aβ蛋白是由其前体经此转化酶代谢产生的,抑制此酶,将会显著减少Aβ蛋白的产生,降低其在脑细胞间质液以及脑积液的浓度。临床Aβ蛋白检测数据显示,仅单次用药就可以减少90%以上的脑积液浓度,多次用药可持续维持这一效应,这可是史无前例的奇迹。黙沙东一鼓作气,与GE联手,目前正在进行 II/III 临床试验,这是一个双盲随机试验,釆用了大中小三种剂量,对无症状者或早期患者进行一年半时间的跟踪观察。它的试验结果,将会对老年痴呆症的发病机制与临床实践起到里程碑式的指导作用。欲知结果如何,且听下文分解。

写于2013年2月10,中国春节。

注释

1 老年痴呆症又称 阿尔海默病(Alzheimer's disease)

2 淀粉样蛋白沉积物(amyloid beta, Aβ) ,其前体蛋白称为APP (amyloid precursor protein);Aβ蛋白转化酶简称BACE(β-amyloid APP cleaving enzyme)。

3 辉瑞(Pfizer );强生(Johnson&Johnson); 礼来(Eli Lilly ); 百克斯特(Baxter ); 黙沙东(MSD outside USA; Merck in USA)

4 智力紊乱(dementia)

作者: 荣誉与共    时间: 2013-2-17 15:05

心性与疾病的关系
这是第一集 http://www.tudou.com/programs/view/faQ55mncLTU/

这是第二集 http://www.tudou.com/programs/view/onbTrap-oFA/

这是第三集 http://www.tudou.com/programs/view/D9RiX-Q9Ccg/

以上三集(录音)仅仅是一个 “引子”,如果大家听完后认为有道理,希望了解到更多更多。。。。有关 “心性与疾病关系” 的内容, 可以在 土豆网 或 优酷网上搜一下 “王凤仪” “刘善人”“刘有生” “王元五” “性命哲学理论” “传统文化论坛“陈大惠” 等词汇 ,将有更多震撼性内容,只要心性改变,疾病将不治自愈,人生的道路将平安,幸福!!





欢迎光临 肝胆相照论坛 (http://hbvhbv.info/forum/) Powered by Discuz! X1.5