射频消融联合肝动脉栓塞化疗治疗肝细胞癌的新进展

宁静

消化肿瘤杂志（电子版）2011 年6 月第3 卷第2 期

但家强 陈敏山 彭振维

作者单位：510060 广州，中山大学肿瘤防治中心肝胆科

肝癌是常见的恶性肿瘤之一，全球发病率居恶性肿瘤发病率的第5 位，死亡率位居第4 位［1］。手术切除被誉为治疗肝癌的金标准，但是肝癌患者多伴有肝炎、肝硬化，且诊断明确时大多已处于中晚期， 因此只有20％～30％的患者能接受手术治疗。肝移植被认为是最理想的肝癌治疗手段，它可同时解决肝癌和肝硬化的问题，但是供肝缺乏、治疗费用昂贵、治疗风险大制约了肝移植的应用。对于不可切除的肝癌， 射频消融术（radiofrequency ablation，RFA） 和肝动脉栓塞化疗术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前最常用的治疗方法。

RFA 是通过射频发生器发出的电磁波进入组织，引起局部组织中的离子振荡，相互间摩擦产生热量，使局部组织的温度迅速升高到80～100℃，产生凝固性坏死，从而达到杀灭肿瘤及止血的目的。20 世纪90 年代初，Rossi［2］等首次将RFA 应用于肝脏肿瘤的治疗， 经过20 多年的发展，它在肝癌治疗领域中发挥的作用越来越大。目前，RFA 已成为继手术及介入治疗之后肝癌的第三大治疗手段，特别是对小肝癌而言，其疗效可以和手术相媲美［3－5］。国内外多个肝癌临床治疗指南已经将RFA 和手术切除并列为小肝癌的根治性治疗手段。目前RFA 的主要适应证为肿瘤单发、直径≤5 cm；或者肿瘤≤3 个、最大直径≤3 cm。随着肝癌早期筛查的广泛应用，越来越多的小肝癌能够发现并通过RFA 达到治愈。RFA 也有自身的不足，目前影响肝癌RFA 疗效的有关因素主要有肿瘤大小、位置、分期及肝功能等，其中肿瘤大小是一个重要的预后影响因素。Livraghi等［6］报道，随着肿瘤体积的增大，RFA 消融率大幅度下降：肿瘤＜3 cm， 其完全消融率可达90％以上； 当肿瘤大小为3～5 cm 和＞5 cm 时，其完全消融率则大幅度降低到71％和25％。“热流失效应”也是RFA 治疗过程中遇到的难题，怎样减少“热流失效应”，增加消融范围，从而提高RFA 疗效也是当前RFA 治疗研究的热点。

TACE 广泛应用于不能手术切除的中晚期肝癌， 通过肝动脉进行注药治疗，治疗范围既可覆盖全肝，又可对特定肿瘤进行超选择性针对治疗。TACE 操作简单、安全，可重复治疗，它可使大部分患者减轻症状，延长生命，从而达到长期“带瘤生存”的目的［7－10］。TACE 为姑息性治疗，肿瘤完全坏死率低，残存的肿瘤最终会导致病情进展。当前RFA 联合TACE 是肝癌治疗的研究热点。RFA 与TACE 结合，二者可以发挥优势互补的作用，对肝癌TACE后进行RFA 治疗，既可以增大RFA 的消融范围，提高RFA疗效，又可以弥补TACE 不能根治的不足；而TACE 能够对整个肝癌进行造影和注药治疗， 避免了RFA 仅能单点治疗的不足。TACE 后进行RFA 能够提高肝癌治疗效果的作用机制有如下几点： 首先，TACE 可以栓塞肿瘤供血血管，减少肿瘤内血液流动，同时碘油可通过胆囊静脉丛反流至门脉分支，造成肝脏一过性的缺血状态，协同降低“热流失效应”，增加消融的范围［11］；其次，TACE 术后病灶显像及边界更加清晰，可以更加正确评估消融边界，有利于局部治疗的进行；再次，由于TACE 是对全肝有效的治疗， 可以控制一些潜在的卫星病灶， 联合RFA 可以在局部治疗最大限度杀灭肿瘤细胞的同时，降低复发率。另外，TACE 术后可以使肿瘤缩小，减少消融次数和提高消融效果。

为深入讨论RFA 联合TACE 治疗肝癌的效果，我们分别将通过以下几个方面来进行讨论：RFA－TACE 与单纯TACE 的比较；RFA－TACE 与单纯RFA 的比较，以及RFATACE与手术的比较。

一、RFA－TACE 与TACE 的比较
如前所述，TACE 是目前对于不能手术切除的原发性肝癌应用最广泛的治疗方法，它通过碘化油或其他药物来阻断肿瘤血供， 从而使肿瘤细胞缺乏营养供应而死亡，并局部注入化疗药物以增强抗肿瘤效应。TACE 毕竟只是姑息性手段， 往往只能缩小病灶， 控制病情进展；RFA 作为TACE 的后续治疗， 则有希望对肿瘤起到根治性治疗。

Kirikoshi 等［12］ 回顾性报道了144 例RFA－TACE 或PEI －TACE 联合组与55 例单纯TACE 组的比较研究。联合组的入组标准为：①符合米兰标准，但是有些肿瘤B 超不能发现；②单个肿瘤＞3 cm；③肿瘤直径＞3 cm 的单个肿瘤伴3个以上肝内微小转移灶。TACE 组的入组标准是：①肿瘤数目≤3 个，肿瘤直径≤3 cm，B 超都不能发现；②肿瘤多个，大小相似，直径＞3 cm。生存分析结果显示，联合组的中位生存期为46．6 个月， 相应的6 个月、1、2 和5 年总体生存率为100％、97．2％、86．7％和53．5％， 单纯TACE 组的中位生存期为24．9 个月， 相应的6 个月、1、2 和5 年总体生存率98．2％、90．2％、55．9％和16．3％，联合组中位生存期和总体生存率都优于单纯TACE 组，差异有统计学意义。亚组分层分析显示，对于不符合米兰标准的比较，联合组的中位生存期为37．0 个月，6 个月、1、2 和5 年总体生存率为100％、96．6％、67．9％和47．2％，TACE 单独组的中位生存期为20．8 个月，6 个月、1、2 和5 年总体生存率为96．8％、82．8％、32．4％和0％。结论得出，对于单个肿瘤而言，不管是否符合米兰标准，RFA－TACE 或PEI－TACE 联合组的疗效明显比单纯TACE 组优越。即对于单个肿瘤，不管其大小是否超过5 cm，RFA－TACE 都比单用TACE 的疗效更好。究其原因在于TACE 毕竟是姑息性的治疗方式， 而RFA 是可达到根治的治疗方式，因此TACE 后进行RFA 比
单纯TACE 具有更佳的疗效。

二、RFA－TACE 与RFA 的比较

目前RFA 主要适用于小肝癌的治疗，对于直径＞5 cm的肿瘤，治疗效果往往不佳。肿瘤体积的大小是RFA 治疗肝癌的主要局限。Veltri 等［13］报道， 对于直径＜3 cm 的肿瘤，一次完全消融率可达90％以上；直径3～5 cm 的肿瘤消融率是50％～70％；而直径＞5 cm 的肿瘤消融率不到30％。因此，临床上希望通过联合TACE 扩大消融范围从而能提高直径＞3 cm 的肿瘤的治疗效果。我们［14］回顾性的报道了一项病例对照研究，探讨RFA－TACE 是否优于单用RFA。两组病例数均为120 例， 入组标准为单个肿瘤不超过7cm；或肿瘤个数≤3 个，直径≤3 cm。结果显示，联合组患者的1、2、3 和5 年总体生存率为93％、83％、75％和50％；RFA 组的1、2、3 和5 年总体生存率为89％、76％、64％和42％，联合组的总体生存率明显高于RFA 单独组，差异有统计学意义。亚组分层分析结果显示，对于直径＞5 cm 的肿瘤或多个肿瘤而言，联合组的生存率明显高于RFA 组，而对于肿瘤直径≤5 cm 的单个肿瘤而言， 联合组和RFA组两者的生存率无差异。因此我们认为，对于肿瘤直径＞5cm 或病灶2～3 个，RFA 联合TACE 的治疗效果优于RFA。


Takaki 等［15］报道了RFA 联合TACE 治疗直径＞5 cm 肝细胞癌的疗效， 其病例入组标准是患者肝功能Child－Pugh A或B 级，肿瘤个数＜3，肿瘤最大径5．1～10 cm。结果显示，患者1、3 和5 年总体生存率为100％、62％和41％，无瘤生存率为74％、28％和14％，RFA 联合TACE 可提高直径＞5 cm肝癌患者的生存率。同样，2010 年Morimoto 等［16］报道了一项关于RFA 联合TACE 治疗直径3～5 cm 肝癌疗效的随机临床实验，方法是将37 例单个肿瘤、直径为3～5 cm 的患者随机分为RFA－TACE 和RFA 组。结果显示，两组患者的3 年总生存率分别为93％和80％，差异无统计学意义；3 年的局部肿瘤进展率分别为6％和39％； 因此对于3～5 cm的肝癌，RFA－TACE 较单独RFA 能更好地降低肿瘤局部进展率， 究其原因主要归功于TACE。TACE 在缩小肿瘤协助RFA 获得更大消融范围的同时， 又可以控制一些潜在的卫星病灶，在整体上降低复发率，控制疾病进展。

对于直径3～5 cm 及＞5 cm 的肝癌，RFA 联合TACE治疗理论上可以获得治疗增益，事实上多个临床研究也证明了这一点。但是，对于直径＜3 cm 的肿瘤能否达到同样的效果，关于这方面的报道较少。Kim 等［17］回顾性地报道了一项有关RFA－TACE 和单独RFA 治疗2～3 cm 肝癌的对比研究。RFA－TACE 和单独RFA 的中位随访期分别是37 个月和38 个月， 两组局部肿瘤进展率分别是16％和41％，差异有统计学意义； 两组患者1、3 和5 年无瘤生存率分别是95％、86％和38％以及78％、61％和53％，RFATACE联合组无瘤生存率明显高于单独RFA 组； 两组1、3和5 年总生存率相似，分别是93％、72％和63％以及93％、73％和53％； 结果显示， 对于2～3 cm 的肿瘤，RFA－TACE联合组较单独RFA 组能更好地控制肿瘤进展， 但两者总体生存率相似。Shibata 等［18］报道了一项关于RFA－TACE与单用RFA 比较能否提高小肝癌疗效的前瞻性随机对照研究。RFA－TACE 组46 例患者、49 个肿瘤；RFA 组43 例患者、44 个肿瘤，肿瘤大小0．8～3．0 cm。评估指标包括局部肿瘤进展率、无局部复发生存率、总体生存率、无瘤生存率。结果显示，两组患者以上评估指标均没有差异，RFATACE与RFA 单用治疗直径＜3 cm 的肝癌疗效相当， 联合TACE 对于肿瘤直径＜3 cm 肝癌是不需要的。


对于直径＜3cm 的肝癌，RFA－TACE 未能取得理想的治疗增益，可能的原因目前解释主要有三点：第一，虽然肝癌主要是靠动脉供血，但是小肝癌在一定程度上也依赖于门脉供血，这一点也可解释为什么小肝癌的“快进快出”的影像学表现不典型， 因此，TACE 栓塞肿瘤血管的效能可能不会明显；第二，随着肿瘤体积的增大，肝癌发生微小播散的可能性也逐渐最大，因此对于直径＞3 cm 的肿瘤，TACE－RFA 可以降低肿瘤复发率，达到更好的治疗效果；直径＜3 cm 的肿瘤，由于其发生微小播散的机率较小， 因此联合治疗并不能明显提高治疗效果；第三，对于直径＜3 cm 的肿瘤，RFA 完全消融率几乎达到95％以上，增加联用TACE 的作用不大。

对于直径＜3 cm 的原发性肝癌，RFA－TACE 并没有相对于RFA 而提高治疗效果， 但是对于复发性肝癌的情况又是怎样呢？ 理论上，复发性肝癌肝内微小病灶的可能较原发性肝癌多，因此RFA 术前行TACE 理当能发挥控制微小播散灶的作用，RFA－TACE 有希望能获得比RFA 更好的疗效，但有关这方面的报道较少。对此我们前瞻性地比较了RFA－TACE 和RFA 治疗直径＜3 cm 的复发性肝癌的疗效：139 例直径＜3 cm 复发性肝癌患者随机分成RFATACE（69 例）和RFA（70 例）两组，随访2～95 个月，两组的1、3 和5 总体生存率分别是94．2％、68．6％和45．6％以及82．5％、46．8％和35．9％，差异有统计学意义，相应的无复发生存率分别是80．0％、45．2％和40．2％以及64．1％、18．4％和18．4％，差异也有统计学意义。进一步亚组分层分析， 对于复发时间≤1 年的患者，RFA －TACE 以及TACE 组的1、3 和5 总体生存率分别是87．5％、55．0％和24．2％以及67．7％、17．6％和17．6％， 两者差异有统计学意义，相应的无复发生存率分别是52．4％、29．1％和21．8％以及34．7％、11．6％和5．8％，差异也有统计学意义；而对于复发时间＞1 年的患者，RFA－TACE 和RFA 在总体生存率和无复发生存率方面都没有统计学差异。因此，我们有理由认为， 对于直径＜3 cm 的复发性肝癌，RFA－TACE 较RFA有更好的治疗效果，特别是针对复发时间为术后1 年内的患者。

综上所述，RFA－TACE 对于直径3～5 cm 及5 cm 以上的肿瘤，比单用RFA 能获得更好消融率和肿瘤局部控制率，从而获得更好的治疗效果； 而对于直径＜3 cm 的肝癌，两者之间消融率及肿瘤局部控制率方面没有差异； 对于直径＜3 cm 复发性肝癌， 尤其是当复发时间在1 年之内，RFA－TACE 较RFA 能获得更好的总体生存率及无复发生存率。

三、RFA－TACE 与手术切除的比较
目前多个研究［7，8，19］认为，RFA 在治疗小肝癌方面疗效与手术相似，对于中央型肝癌、术后复发型小肝癌，RFA 可考虑为首选的治疗方式。虽然现在的多项研究皆证明手术与RFA 患者的总体生存率无差异，但是不少报道［20，21］显示RFA 患者的无瘤生存率要低于手术切除患者， 其原因是RFA 较手术切除的肿瘤复发率更高。如果能降低RFA 术
后复发率， 则有希望获得更高的生存率。因此RFA 联合TACE 旨在希望通过TACE 降低肿瘤局部进展率， 来获得更高的生存率。Yamakado 等［22］回顾性地评价一项有关小肝癌RFA－TACE 和手术切除的比较。结果显示， 对于单个、直径≤5 cm，及3 个、直径≤3 cm 的肝癌，其生存率和无瘤生存率差别均无显著意义，RFA－TACE 组和手术组其1、3、5 年生存率分别为98％ 、94％ 、75％ 和97％ 、93％ 、81％； 无复发生存率方面，RFA－TACE 组为92％、64％、27％，手术组为89％、69％、21％。Kagawa 等［23］等也有相同的报道证明， 与手术切除小肝癌相比较，RFA－TACE 能获得相似的总体生存率，但是无复发生存率却高于手术切除组， 其1、3、5 年无复发生存率RFA －TACE 组分别为64．5％、40．1％、18．0％， 手术切除组75．6％、41．1％、36．4％。因此，RFA－TACE 联合治疗可以获得与手术切除相当的治疗效果，但是能否进一步降低肿瘤局部复发率，还有待多中心前瞻性研究来证实。

总之，射频消融和肝动脉栓塞化疗作为目前肝癌治疗的两种成熟治疗方式，越来越多地联合应用在肝癌的多学科治疗中，如何发挥其联合协同的作用，则需要肝胆外科医生、肿瘤科医生和介入科医生共同协作努力。我们认为，RFA－TACE 治疗肝癌有重要的临床实用意义，与TACE 相比，RFA－TACE 联合治疗可在TACE 使肿瘤缩小后获得根治性治疗；与RFA 比较，当肿瘤直径为3～5 cm 及＞5 cm 时，RFA－TACE 联合治疗可在缩小肿瘤的同时，控制潜在的微小病灶，从而获得更好地治疗效果； 对于直径＜3 cm 的原发性肝癌，RFA－TACE 和RFA 之间疗效相似，不提倡RFA术前行TACE； 对于直径＜3 cm 的复发性肝癌，RFA－TACE能获得更好的总体生存率及无复发生存率；与手术切除小肝癌相比较，RFA－TACE 联合治疗能获得相似的生存率，但复发率是否能降低还有待进一步的临床研究。

宁静

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（收稿日期：2011－04－15）