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标题: 射频消融联合肝动脉栓塞化疗治疗肝细胞癌的新进展 [打印本页]

作者: 宁静 时间: 2012-4-13 11:15 标题: 射频消融联合肝动脉栓塞化疗治疗肝细胞癌的新进展

消化肿瘤杂志（电子版）2011 年6 月第3 卷第2 期

但家强陈敏山彭振维

作者单位：510060 广州，中山大学肿瘤防治中心肝胆科

肝癌是常见的恶性肿瘤之一，全球发病率居恶性肿瘤发病率的第5 位，死亡率位居第4 位［1］。手术切除被誉为治疗肝癌的金标准，但是肝癌患者多伴有肝炎、肝硬化，且诊断明确时大多已处于中晚期，因此只有20％～30％的患者能接受手术治疗。肝移植被认为是最理想的肝癌治疗手段，它可同时解决肝癌和肝硬化的问题，但是供肝缺乏、治疗费用昂贵、治疗风险大制约了肝移植的应用。对于不可切除的肝癌，射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）和肝动脉栓塞化疗术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前最常用的治疗方法。

RFA 是通过射频发生器发出的电磁波进入组织，引起局部组织中的离子振荡，相互间摩擦产生热量，使局部组织的温度迅速升高到80～100℃，产生凝固性坏死，从而达到杀灭肿瘤及止血的目的。20 世纪90 年代初，Rossi［2］等首次将RFA 应用于肝脏肿瘤的治疗，经过20 多年的发展，它在肝癌治疗领域中发挥的作用越来越大。目前，RFA 已成为继手术及介入治疗之后肝癌的第三大治疗手段，特别是对小肝癌而言，其疗效可以和手术相媲美［3－5］。国内外多个肝癌临床治疗指南已经将RFA 和手术切除并列为小肝癌的根治性治疗手段。目前RFA 的主要适应证为肿瘤单发、直径≤5 cm；或者肿瘤≤3 个、最大直径≤3 cm。随着肝癌早期筛查的广泛应用，越来越多的小肝癌能够发现并通过RFA 达到治愈。RFA 也有自身的不足，目前影响肝癌RFA 疗效的有关因素主要有肿瘤大小、位置、分期及肝功能等，其中肿瘤大小是一个重要的预后影响因素。Livraghi等［6］报道，随着肿瘤体积的增大，RFA 消融率大幅度下降：肿瘤＜3 cm，其完全消融率可达90％以上；当肿瘤大小为3～5 cm 和＞5 cm 时，其完全消融率则大幅度降低到71％和25％。“热流失效应”也是RFA 治疗过程中遇到的难题，怎样减少“热流失效应”，增加消融范围，从而提高RFA 疗效也是当前RFA 治疗研究的热点。

TACE 广泛应用于不能手术切除的中晚期肝癌，通过肝动脉进行注药治疗，治疗范围既可覆盖全肝，又可对特定肿瘤进行超选择性针对治疗。TACE 操作简单、安全，可重复治疗，它可使大部分患者减轻症状，延长生命，从而达到长期“带瘤生存”的目的［7－10］。TACE 为姑息性治疗，肿瘤完全坏死率低，残存的肿瘤最终会导致病情进展。当前RFA 联合TACE 是肝癌治疗的研究热点。RFA 与TACE 结合，二者可以发挥优势互补的作用，对肝癌TACE后进行RFA 治疗，既可以增大RFA 的消融范围，提高RFA疗效，又可以弥补TACE 不能根治的不足；而TACE 能够对整个肝癌进行造影和注药治疗，避免了RFA 仅能单点治疗的不足。TACE 后进行RFA 能够提高肝癌治疗效果的作用机制有如下几点：首先，TACE 可以栓塞肿瘤供血血管，减少肿瘤内血液流动，同时碘油可通过胆囊静脉丛反流至门脉分支，造成肝脏一过性的缺血状态，协同降低“热流失效应”，增加消融的范围［11］；其次，TACE 术后病灶显像及边界更加清晰，可以更加正确评估消融边界，有利于局部治疗的进行；再次，由于TACE 是对全肝有效的治疗，可以控制一些潜在的卫星病灶，联合RFA 可以在局部治疗最大限度杀灭肿瘤细胞的同时，降低复发率。另外，TACE 术后可以使肿瘤缩小，减少消融次数和提高消融效果。

为深入讨论RFA 联合TACE 治疗肝癌的效果，我们分别将通过以下几个方面来进行讨论：RFA－TACE 与单纯TACE 的比较；RFA－TACE 与单纯RFA 的比较，以及RFATACE与手术的比较。

一、RFA－TACE 与TACE 的比较
如前所述，TACE 是目前对于不能手术切除的原发性肝癌应用最广泛的治疗方法，它通过碘化油或其他药物来阻断肿瘤血供，从而使肿瘤细胞缺乏营养供应而死亡，并局部注入化疗药物以增强抗肿瘤效应。TACE 毕竟只是姑息性手段，往往只能缩小病灶，控制病情进展；RFA 作为TACE 的后续治疗，则有希望对肿瘤起到根治性治疗。

Kirikoshi 等［12］回顾性报道了144 例RFA－TACE 或PEI －TACE 联合组与55 例单纯TACE 组的比较研究。联合组的入组标准为：①符合米兰标准，但是有些肿瘤B 超不能发现；②单个肿瘤＞3 cm；③肿瘤直径＞3 cm 的单个肿瘤伴3个以上肝内微小转移灶。TACE 组的入组标准是：①肿瘤数目≤3 个，肿瘤直径≤3 cm，B 超都不能发现；②肿瘤多个，大小相似，直径＞3 cm。生存分析结果显示，联合组的中位生存期为46．6 个月，相应的6 个月、1、2 和5 年总体生存率为100％、97．2％、86．7％和53．5％，单纯TACE 组的中位生存期为24．9 个月，相应的6 个月、1、2 和5 年总体生存率98．2％、90．2％、55．9％和16．3％，联合组中位生存期和总体生存率都优于单纯TACE 组，差异有统计学意义。亚组分层分析显示，对于不符合米兰标准的比较，联合组的中位生存期为37．0 个月，6 个月、1、2 和5 年总体生存率为100％、96．6％、67．9％和47．2％，TACE 单独组的中位生存期为20．8 个月，6 个月、1、2 和5 年总体生存率为96．8％、82．8％、32．4％和0％。结论得出，对于单个肿瘤而言，不管是否符合米兰标准，RFA－TACE 或PEI－TACE 联合组的疗效明显比单纯TACE 组优越。即对于单个肿瘤，不管其大小是否超过5 cm，RFA－TACE 都比单用TACE 的疗效更好。究其原因在于TACE 毕竟是姑息性的治疗方式，而RFA 是可达到根治的治疗方式，因此TACE 后进行RFA 比
单纯TACE 具有更佳的疗效。

二、RFA－TACE 与RFA 的比较

目前RFA 主要适用于小肝癌的治疗，对于直径＞5 cm的肿瘤，治疗效果往往不佳。肿瘤体积的大小是RFA 治疗肝癌的主要局限。Veltri 等［13］报道，对于直径＜3 cm 的肿瘤，一次完全消融率可达90％以上；直径3～5 cm 的肿瘤消融率是50％～70％；而直径＞5 cm 的肿瘤消融率不到30％。因此，临床上希望通过联合TACE 扩大消融范围从而能提高直径＞3 cm 的肿瘤的治疗效果。我们［14］回顾性的报道了一项病例对照研究，探讨RFA－TACE 是否优于单用RFA。两组病例数均为120 例，入组标准为单个肿瘤不超过7cm；或肿瘤个数≤3 个，直径≤3 cm。结果显示，联合组患者的1、2、3 和5 年总体生存率为93％、83％、75％和50％；RFA 组的1、2、3 和5 年总体生存率为89％、76％、64％和42％，联合组的总体生存率明显高于RFA 单独组，差异有统计学意义。亚组分层分析结果显示，对于直径＞5 cm 的肿瘤或多个肿瘤而言，联合组的生存率明显高于RFA 组，而对于肿瘤直径≤5 cm 的单个肿瘤而言，联合组和RFA组两者的生存率无差异。因此我们认为，对于肿瘤直径＞5cm 或病灶2～3 个，RFA 联合TACE 的治疗效果优于RFA。

Takaki 等［15］报道了RFA 联合TACE 治疗直径＞5 cm 肝细胞癌的疗效，其病例入组标准是患者肝功能Child－Pugh A或B 级，肿瘤个数＜3，肿瘤最大径5．1～10 cm。结果显示，患者1、3 和5 年总体生存率为100％、62％和41％，无瘤生存率为74％、28％和14％，RFA 联合TACE 可提高直径＞5 cm肝癌患者的生存率。同样，2010 年Morimoto 等［16］报道了一项关于RFA 联合TACE 治疗直径3～5 cm 肝癌疗效的随机临床实验，方法是将37 例单个肿瘤、直径为3～5 cm 的患者随机分为RFA－TACE 和RFA 组。结果显示，两组患者的3 年总生存率分别为93％和80％，差异无统计学意义；3 年的局部肿瘤进展率分别为6％和39％；因此对于3～5 cm的肝癌，RFA－TACE 较单独RFA 能更好地降低肿瘤局部进展率，究其原因主要归功于TACE。TACE 在缩小肿瘤协助RFA 获得更大消融范围的同时，又可以控制一些潜在的卫星病灶，在整体上降低复发率，控制疾病进展。

对于直径3～5 cm 及＞5 cm 的肝癌，RFA 联合TACE治疗理论上可以获得治疗增益，事实上多个临床研究也证明了这一点。但是，对于直径＜3 cm 的肿瘤能否达到同样的效果，关于这方面的报道较少。Kim 等［17］回顾性地报道了一项有关RFA－TACE 和单独RFA 治疗2～3 cm 肝癌的对比研究。RFA－TACE 和单独RFA 的中位随访期分别是37 个月和38 个月，两组局部肿瘤进展率分别是16％和41％，差异有统计学意义；两组患者1、3 和5 年无瘤生存率分别是95％、86％和38％以及78％、61％和53％，RFATACE联合组无瘤生存率明显高于单独RFA 组；两组1、3和5 年总生存率相似，分别是93％、72％和63％以及93％、73％和53％；结果显示，对于2～3 cm 的肿瘤，RFA－TACE联合组较单独RFA 组能更好地控制肿瘤进展，但两者总体生存率相似。Shibata 等［18］报道了一项关于RFA－TACE与单用RFA 比较能否提高小肝癌疗效的前瞻性随机对照研究。RFA－TACE 组46 例患者、49 个肿瘤；RFA 组43 例患者、44 个肿瘤，肿瘤大小0．8～3．0 cm。评估指标包括局部肿瘤进展率、无局部复发生存率、总体生存率、无瘤生存率。结果显示，两组患者以上评估指标均没有差异，RFATACE与RFA 单用治疗直径＜3 cm 的肝癌疗效相当，联合TACE 对于肿瘤直径＜3 cm 肝癌是不需要的。

对于直径＜3cm 的肝癌，RFA－TACE 未能取得理想的治疗增益，可能的原因目前解释主要有三点：第一，虽然肝癌主要是靠动脉供血，但是小肝癌在一定程度上也依赖于门脉供血，这一点也可解释为什么小肝癌的“快进快出”的影像学表现不典型，因此，TACE 栓塞肿瘤血管的效能可能不会明显；第二，随着肿瘤体积的增大，肝癌发生微小播散的可能性也逐渐最大，因此对于直径＞3 cm 的肿瘤，TACE－RFA 可以降低肿瘤复发率，达到更好的治疗效果；直径＜3 cm 的肿瘤，由于其发生微小播散的机率较小，因此联合治疗并不能明显提高治疗效果；第三，对于直径＜3 cm 的肿瘤，RFA 完全消融率几乎达到95％以上，增加联用TACE 的作用不大。

对于直径＜3 cm 的原发性肝癌，RFA－TACE 并没有相对于RFA 而提高治疗效果，但是对于复发性肝癌的情况又是怎样呢？理论上，复发性肝癌肝内微小病灶的可能较原发性肝癌多，因此RFA 术前行TACE 理当能发挥控制微小播散灶的作用，RFA－TACE 有希望能获得比RFA 更好的疗效，但有关这方面的报道较少。对此我们前瞻性地比较了RFA－TACE 和RFA 治疗直径＜3 cm 的复发性肝癌的疗效：139 例直径＜3 cm 复发性肝癌患者随机分成RFATACE（69 例）和RFA（70 例）两组，随访2～95 个月，两组的1、3 和5 总体生存率分别是94．2％、68．6％和45．6％以及82．5％、46．8％和35．9％，差异有统计学意义，相应的无复发生存率分别是80．0％、45．2％和40．2％以及64．1％、18．4％和18．4％，差异也有统计学意义。进一步亚组分层分析，对于复发时间≤1 年的患者，RFA －TACE 以及TACE 组的1、3 和5 总体生存率分别是87．5％、55．0％和24．2％以及67．7％、17．6％和17．6％，两者差异有统计学意义，相应的无复发生存率分别是52．4％、29．1％和21．8％以及34．7％、11．6％和5．8％，差异也有统计学意义；而对于复发时间＞1 年的患者，RFA－TACE 和RFA 在总体生存率和无复发生存率方面都没有统计学差异。因此，我们有理由认为，对于直径＜3 cm 的复发性肝癌，RFA－TACE 较RFA有更好的治疗效果，特别是针对复发时间为术后1 年内的患者。

综上所述，RFA－TACE 对于直径3～5 cm 及5 cm 以上的肿瘤，比单用RFA 能获得更好消融率和肿瘤局部控制率，从而获得更好的治疗效果；而对于直径＜3 cm 的肝癌，两者之间消融率及肿瘤局部控制率方面没有差异；对于直径＜3 cm 复发性肝癌，尤其是当复发时间在1 年之内，RFA－TACE 较RFA 能获得更好的总体生存率及无复发生存率。

三、RFA－TACE 与手术切除的比较
目前多个研究［7，8，19］认为，RFA 在治疗小肝癌方面疗效与手术相似，对于中央型肝癌、术后复发型小肝癌，RFA 可考虑为首选的治疗方式。虽然现在的多项研究皆证明手术与RFA 患者的总体生存率无差异，但是不少报道［20，21］显示RFA 患者的无瘤生存率要低于手术切除患者，其原因是RFA 较手术切除的肿瘤复发率更高。如果能降低RFA 术
后复发率，则有希望获得更高的生存率。因此RFA 联合TACE 旨在希望通过TACE 降低肿瘤局部进展率，来获得更高的生存率。Yamakado 等［22］回顾性地评价一项有关小肝癌RFA－TACE 和手术切除的比较。结果显示，对于单个、直径≤5 cm，及3 个、直径≤3 cm 的肝癌，其生存率和无瘤生存率差别均无显著意义，RFA－TACE 组和手术组其1、3、5 年生存率分别为98％、94％、75％和97％、93％、81％；无复发生存率方面，RFA－TACE 组为92％、64％、27％，手术组为89％、69％、21％。Kagawa 等［23］等也有相同的报道证明，与手术切除小肝癌相比较，RFA－TACE 能获得相似的总体生存率，但是无复发生存率却高于手术切除组，其1、3、5 年无复发生存率RFA －TACE 组分别为64．5％、40．1％、18．0％，手术切除组75．6％、41．1％、36．4％。因此，RFA－TACE 联合治疗可以获得与手术切除相当的治疗效果，但是能否进一步降低肿瘤局部复发率，还有待多中心前瞻性研究来证实。

总之，射频消融和肝动脉栓塞化疗作为目前肝癌治疗的两种成熟治疗方式，越来越多地联合应用在肝癌的多学科治疗中，如何发挥其联合协同的作用，则需要肝胆外科医生、肿瘤科医生和介入科医生共同协作努力。我们认为，RFA－TACE 治疗肝癌有重要的临床实用意义，与TACE 相比，RFA－TACE 联合治疗可在TACE 使肿瘤缩小后获得根治性治疗；与RFA 比较，当肿瘤直径为3～5 cm 及＞5 cm 时，RFA－TACE 联合治疗可在缩小肿瘤的同时，控制潜在的微小病灶，从而获得更好地治疗效果；对于直径＜3 cm 的原发性肝癌，RFA－TACE 和RFA 之间疗效相似，不提倡RFA术前行TACE；对于直径＜3 cm 的复发性肝癌，RFA－TACE能获得更好的总体生存率及无复发生存率；与手术切除小肝癌相比较，RFA－TACE 联合治疗能获得相似的生存率，但复发率是否能降低还有待进一步的临床研究。

作者: 宁静 时间: 2012-4-13 11:16

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（收稿日期：2011－04－15）

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