一些可能有益的资讯和资料（76楼：2013ASCO大会HCC研究进展）

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1L：ASCO提倡转移癌早期姑息治疗

2L：浸润性肝癌患者接受治疗可延长生存
3L：联合化疗加入厄洛替尼可成为晚期胆道系统癌症新的治疗选择

4L：索拉菲尼可以治疗所有的不可手术的肝细胞癌吗？

5L：Child-Pugh分级标准，ECOG PS评分与Karnofsky评分法

6L：WHO三阶梯止痛原则
7L：常用靶向药物的各种名称、生产厂家、适应证
8L：靶向药靶点汇总图
9L：VEGFR靶向治疗常见副反应及处理
10L：肝CA术后AFP升高，是否复发？如何确诊与治疗？的医师病例讨论一则
13L：实体瘤疗效评价新标准：RECIST
14L：循证医学的证据质量分级划分方法

15L：图像引导放射治疗技术的现状与展望

16-17L：NCCN成人癌痛指南2010版解读

19-20L：肿瘤急症

22L：AFP动态变化可用于监测索拉非尼治疗肝癌的疗效

24L：晚期肝细胞癌系统治疗与国家规范

25L：ASCO：肿瘤诊治领域应该停止的的五种临床执业行为
27L：保肝药物临床应用
32L：原发性肝癌的规范性诊疗
35L：腹部CT阅读的解剖基础
36L：Couinaud肝脏8段划分法
38-39L：常用化疗药物及其毒副反应的防治
40L：浅谈晚期肝癌疼痛的综合治疗
46L：骨转移癌痛的诊断与治疗
47L：腹腔镜肝脏切除操作指南

48L：射频消融治疗肝癌的并发症及其防治措施
49L：口腔含片是芬太尼用于癌痛治疗的最好方式
50L：JNCI：每日服用阿司匹林预防癌症尚不值得推荐
51L：肝癌消融治疗的现状、问题及应用前景
52L：放疗常见副反应
53L：JNCI：维生素E或可预防肝癌
54L：Brivanib用于肝细胞肝癌的试验没有达到主要终点
55L：J Clin Nurs：韩国研究发现咀嚼口香糖有助于肝脏切除术后肠功能的恢复

ASCO提倡转移癌早期姑息治疗

作者：NEIL OSTERWEIL

　　 近期，一项随机试验的有力证据促使美国临床肿瘤学会(ASCO)提出推荐意见：对于转移癌或癌症症状负担重的患者，建议及早将姑息治疗与标准抗癌治疗相结合。
        
        姑息治疗通常被认为是晚期转移癌患者在其他所有治疗方法都失败之后的临终护理。然而，在《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology) 2月6日在线发表的ASCO临时临床意见中，作者基于目前可获得的最佳临床证据提出了上述观点，希望能给临床肿瘤科医生提供关于这个问题的指导意见，这有可能改变目前的临床实践模式。
        
        作者引用了2010年发表的一项研究(N. Engl. J. Med. 2010；363：733-42)。这项随机试验表明，在转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，姑息加标准治疗组的总生存期显著长于单纯标准治疗组(11.6比8.9个月，P=0.02)，尽管姑息加标准治疗组的临终关怀积极程度还不及标准治疗组。此外，接受了姑息治疗的患者其生活质量评分(基于标准化评分量表)显著高于标准治疗组，并且抑郁症状的发生率也显著低于标准治疗组。
        
        作者写道：“虽然早期开展姑息治疗可延长患者生存期的优势还没有在其他肿瘤疾病中得到证实，但确有证据表明，姑息治疗无论是与标准抗癌治疗结合使用还是作为治疗的主要内容，都能改善患者及看护者的结局，包括症状、生活质量、患者满意程度等方面的改善，同时也能减轻看护者的负担。”此外，姑息治疗还能帮助患者及其家属逐步排解希望破灭所带来的极大痛苦；此外，还有助于减少价格昂贵但往往作用不大的医院重症护理服务从而降低治疗成本 (doi：10.1200/JCO.2011.38.5161)。
        
        作为ASCO临时临床意见的作者之一，美国约翰霍普金斯大学/霍普金斯Sidney Kimmel综合癌症中心的姑息治疗主任Thomas J. Smith博士在接受采访时说：“所有数据都表明，及早在患者治疗中引入临终关怀和姑息治疗药物肯定是没有害处的。几项试验也证明了这能延长患者的生存期，来自观察性研究的高质量证据也表明接受了临终关怀的患者反而活得更长。”
        
        作为上文提到的那项随机试验的第一作者，美国麻省总医院胸腔肿瘤科临床主任Jennifer S. Temel博士说：“我认为ASCO给临床肿瘤科医生发出了一条很强的信号：我们现在所做的还远远不够；综合的癌症治疗需要在以癌症为中心的抗癌治疗的基础上结合支持治疗。”
        
        不过，Temel博士也指出，这项试验的检验效能并不是根据发现总生存期优势来计算的。“我们最初希望看到的是早期姑息治疗不会缩短患者的生存期……有人可能会担心，如果提前接受姑息治疗，那么治疗可能会不积极，因此患者的生存期可能会缩短。我很高兴试验结果并非如此，但至于我们所观察到的生存期优势是否真的存在并且可以重复，这还有待进一步的研究。”她补充道，这项试验的主要价值在于证明了姑息治疗对患者情绪和生活质量的显著改善作用。
        
        想法虽好，实施却有困难
        
        作为一家社区医院的肿瘤科医生，美国蒙大拿州比林斯Frontier癌症中心任事股东Patrick Cobb博士指出，但许多肿瘤科医生，尤其是来自社区医院的医生，可能找不到资源为患者提供全面的姑息治疗服务。“这类姑息治疗服务并没有普及，在小型社区里肯定找不到。”
        
        曾任美国社区肿瘤联盟主席的Cobb博士称，按照现行的支付体系，有效的姑息治疗所需的服务通常都是不能报销的，比如针对患者和家属的咨询服务。此外，姑息治疗的费用报销往往都面临着“二选一”的问题：保险机构要么报销治疗性服务，要么报销临终关怀服务，但两者不能同时报销。
        
        他还补充道，所谓的斯达克法(Stark law)是社区医院开展姑息治疗的另一个障碍，这其实是美国联邦法律中的一系列规定，即禁止临床医生向与自己有经济利益关系的临床或诊断性医疗机构介绍患者。在社区，尤其是农村地区，患者数量较少，可能不足以设立单独的姑息治疗机构或项目。
        
        作为ASCO临时临床意见的另一名作者，美国杜克大学卫生系统的肿瘤治疗质量、结局和以患者为中心治疗医学主任Amy P. Abernethy博士对此表示认同，姑息治疗的费用报销问题的确面临着很多障碍。“斯达克法是障碍之一；第二个障碍是目前的报销机制对于临终关怀的细节规定不如社区医疗服务那么明晰；第三个障碍是人员配备问题。就目前来说，从事姑息治疗服务的从业人员数量很有限，继续医学教育中的相关规划也很少，单凭这些资源我们很难培训出足够多的姑息治疗医生来满足这份临时临床意见所强调的治疗需求。”
        
        保险机构和年轻临床医生可能会接受这种改变
        
        Smith博士称，但保险机构似乎正在接受姑息治疗可以提高治疗质量这一观点。他提到了安泰保险(Aetna)，该公司的“慈心关怀(Compassionate Care)”计划就是专门培训分拣护士对终末期疾病患者及其家属提供治疗协调、资源识别等服务，以帮助患者获得姑息治疗和临终关怀服务。
        
        Smith博士还补充道，正在接受培训或刚刚开始行医的临床医生也更容易接受预先指示、姑息治疗、临终关怀等观念，而高年资医生往往持有决不放弃的想法。Abernethy博士对此表示认同：“我们发现年轻医生完全能接受这种新观念。这很可能是因为他们成长的环境并不是一味关注生存期，他们从开始接触医学的那天起就已经理解了生活质量的重要意义。”
        
        随机试验证明姑息治疗有利无害
        
        在ASCO临时意见中，作者不仅回顾了Temel博士及其同事所开展的那项试验，还总结了另外6项评价姑息治疗用于各种终末期疾病患者的随机对照试验。在这7项试验中，有2项是专门评价姑息治疗用于癌症患者，而其他试验则还涉及了心衰、晚期慢性阻塞性肺病等诊断。
        
        专家共识小组发现，在评估了症状变化的5项临床试验中，有2项显示姑息治疗可显著改善患者的症状；在评估了生活质量指标的5项试验中，也有2项显示姑息治疗可显著改善患者的生活质量；在评估了患者和看护者满意程度的3项试验中，也有2项显示姑息治疗可显著提高患者和看护者的满意程度。此外，这些试验还表明采用姑息治疗后，患者情绪出现了不同程度的改善，治疗费用也有所下降，其中一项试验(J. Am. Geriatr. Soc. 2007；55：993-1000)显示常规治疗组的费用为20，222美元，而姑息治疗组仅为12，670美元(P =0.03)；另一项试验(J. Palliat. Med. 2008；11：180-90)则显示常规治疗组的总平均费用为21，252美元，而多学科姑息治疗组仅为14，486美元(P <0.001)。后一项研究还发现，姑息治疗组每例患者平均节省了近5，000美元的人工成本。
        
        作者写道： “因此，大部分试验都提示了姑息治疗的优势，包括总生存期相当或延长、抑郁症状减少、看护者和/或患者生活质量提高，由于避免了临终住院治疗，因此总体资源占用减少，总治疗费用也减少等等。”作者总结道：“总的来说，在标准抗癌治疗的基础上通过不同的模式开展姑息治疗干预能让癌症患者获益。在所有试验中姑息治疗没有对任何患者造成任何伤害，即便是与患者讨论临终安排时，比如临终关怀和预先指示。”
        
        就此文接受采访的所有医生均声明无相关经济利益冲突。

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柳叶刀肿瘤学：
联合化疗加入厄洛替尼可成为晚期胆道系统癌症新的治疗选择

　　 目前，吉西他滨与铂类抗癌药物联合化疗是治疗晚期胆道系统癌症的标准疗法，而厄洛替尼是一种小分子选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，作为一线药物，单独或联合吉西他滨治疗胰腺癌表现出一定的疗效。近日，韩国成均馆大学医学院三星医学中心的一项多中心开放性随机III期试验表明：在联合化疗方案（吉西他滨联合奥沙利铂）中加入厄洛替尼治疗晚期胆道系统癌症可能成为该类患者的一种新的治疗选择。该研究结果已在线发表于《柳叶刀肿瘤学》（The Lancet Oncology）杂志上。
        
        本研究中，作者利用中央随机系统（参与中心和可测量损伤作为分层依据），将受试转移性胆道系统癌症患者（胆管细胞癌、胆囊癌、以及法特氏壶腹癌）对比分配到联合化疗组（133人，第一天为吉西他滨，1000 mg/m2；第二天为奥沙利铂， 100 mg/m2；依次隔天给药）和联合化疗+厄洛替尼（每天给药100mg）组（135人）；两组都含有较高比例的胆管细胞癌患者（96 [71%] vs 84 [63%]），以保证均质。两周一疗程，直至病情恶化或出现难以接受的毒副作用；主要终点为无疾病进展生存期；采用意向性分析。本研究通过临床试验注册、授权（NO. NCT01149122）。
        
        结果显示，与联合化疗相比，联合化疗方案中加入厄洛替尼未能延长中位无疾病进展生存期（5.8月vs4.2月，p=0.087），且中位数生存期相同（均为9.5月，p=0.611）。但肿瘤反应率存在明显差异 （40vs21；p=0.005）， 通过肿瘤原发灶进行亚组分析发现新方案显著延长了中位无疾病进展生存期（5.9月vs3.0月，p=0.049）。另外，联合化疗组和联合化疗+厄洛替尼组30天内所有死因死亡率分别为1%、3%，且与治疗无关；常见3-4级副作用为发热性中性白细胞减少症。
        
        因此作者认为新方案治疗晚期胆道系统癌症虽然未能明显延长PFS，但却表现出抗肿瘤活性，其下一步打算定义更为适合该方案的受试群体，以取得最大疗效。

        相关论文：Gemcitabine and oxaliplatin with or without erlotinib in advanced biliary-tract cancer: a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study

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浸润性肝癌患者接受治疗可延长生存

        旧金山(EGMN)——据一项纳入155例患者的回顾性研究显示，浸润性肝细胞癌(HCC)患者无论是接受索拉非尼还是经导管动脉化疗栓塞术/射频消融术(TACE/RFA)治疗，均能有效延长存活时间。
        
        本研究的首席研究员是来自加州大学旧金山分校的Neil Mehta博士，研究共纳入了155例HCC患者，患者年龄在22~89岁之间，其中约有80%是男性。依据巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)的诊断标准，有71%的患者存在C期肝癌，有23%存在D期肝癌，余者存在A或B期肝癌。患者在基线时的甲胎蛋白中位浓度为347 ng/ml，终末期肝病模型(MELD)评分中位分数为13分。患者肿瘤最大直径的中位值为11.9 cm；有48%的患者出现了肝外肿瘤转移，26%出现了胆管扩张。患者中最常见的肝脏疾病是丙型肝炎(超过半数患者罹患该病)，患病率紧随其后的分别是乙型肝炎、酒精中毒和脂肪肝。研究采用的治疗方案包括肝切除、肝移植和其他化学疗法。
        
        在全部患者中仅有30%接受了治疗，其中22例接受了TACE/RFA，另有11例接受了索拉非尼治疗。这类患者的治疗率如此低下并不令人吃惊，患者可能因为太过虚弱而无法接受治疗，也有可能拒绝接受治疗，但许多患者选择不治疗的根本原因在于他们存在一种认识上的误区，即认为这类肿瘤是无法治疗的。
        
        而研究结果表明，是否接受治疗确实可以决定患者生存期。在接受TACE/RFA治疗的患者中，有50%(11例)生存期超过6个月，18%(4例)生存期超过12个月，患者的中位生存期为6个月。在接受索拉非尼治疗的患者中，有73%(8例)的患者生存期超过6个月，36%(4例)生存期超过12个月，患者的中位生存期为7.5个月。而在未接受治疗的患者中，生存期超过6个月和12个月的患者比例分别为17%和2%，中位生存期仅有3个月。应用放射性治疗和索拉非尼使患者生命延长的中位时间分别为3个月和4.5个月，二者间差异无统计学意义。存在下述状况预示着患者有可能在6个月内死亡：未接受治疗、终末期肝病(Child-Pugh B级或C级)、甲胎蛋白浓度＞1,000 ng/ml、肿瘤体积较大，及性别为女性。
        
        研究人员表示，HCC患者大约只占所有肝细胞癌患者的10%，其肿瘤体积通常更大，肿瘤边界不清，且还存在血行转移。针对HCC的研究极为少见，我们对这种癌症的治疗效果知之甚少。临床医生常将这类患者视作是无法治疗的。而这项研究结果表明，对肿瘤进行针对性治疗可以显著延长患者的生存时间，即便在校正了那些可能影响治疗水平的因素后也依旧如此。
        
        Mehta博士无任何利益冲突披露。合著者Nicholas Fidelman博士披露称接受过索拉非尼制药商拜耳公司和TheraSphere(一种用于治疗不可切除性HCC患者的放疗栓塞药)制造商Nordion公司提供的研究经费支持。

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【PPT文字】索拉菲尼可以治疗所有的不可手术的肝细胞癌吗？
南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵

肝细胞癌的发生机制
临床病理学把肝癌的发展过程划分为慢性病毒感染、肝硬化、异形增生结节、早期肝癌和晚期肝癌五个阶段。

Raf/MEK/ERK信号通路
真核细胞都存在Raf/MAPK/ERK传导通路，其主要功能是通过Ras、Raf、MEK及ERK特异性级联磷酸化，将信号由细胞外传入细胞核，作为Raf激酶的下游底物，激活的MEK可使ERK磷酸化，ERK通过作用于多种底物病调节细胞增殖、分化、血管生成和存活。
如果Raf/MAPK/ERK通路被过度激活和持续活化，就会加速细胞增殖和延长细胞生存期，从而导致肿瘤的形成和发展。

血管生成在HCC生长转移中起重要作用
迄今，已发现许多分子机制参与肝癌多步形成过程。HCC发生发展过程中一个突出特点是血管过度形成，是典型的富血管实体肿瘤，与其生长、浸润、转移、分期及预后关系密切。
大多数HCC有血管异常增生，癌细胞及其周边间质中经常发现多种促血管生成因子的过度表达，包括血管内皮生长因子（VEGF）、碱性纤维母细胞生长因子（hF-GF）、血小板相关生长因子（PDGF）、血管生成蛋白和基质金属蛋白酶等。

索拉菲尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖
索拉菲尼是一种多激酶抑制剂，一方面通过抑制RAF-1激酶和B-RAF激酶，抑制ERK的磷酸化，进而阻断整个Raf/MEK/ERK通路介导的信号传导，达到抑制肿瘤细胞增殖作用的目的；另一方面还可抑制多种受体酪氨酸激酶，包括与促新生血管有关的细胞表面VEGFR-2、VEGFR-3与PDGFR-beta以及与肿瘤生长相关的FLT-3和c-KIT受体的自身磷酸化，因而影响下游酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤新生血管生成。
索拉菲尼具有双重抑制MAPK信号传导通路的作用，是一个多靶点的分子靶向治疗药物。

索拉菲尼治疗HCC的基础和I期研究
在HCC临床前研究，索拉诶你：抗HCC细胞增殖、诱导细胞凋亡和抗血管生成；抑制小鼠异体移植模型中HCC肿瘤的生长。
索拉菲尼的多项I期临床研究：MTD为400mg，Bid，持续口服；DLT为腹泻、乏力和皮肤毒性；不同种族间无显著药代动力学差异；Child-Pugh A级和B级间，无显著药代动力学差异；耐受性良好，具有明确的临床获益。

索拉菲尼治疗HCC II期临床试验
137例晚期HCC患者，索拉菲尼（剂量400mg po Bid）持续治疗，以4周为一个治疗周期，持续至疾病进展或不能耐受的毒性反应。
入选标准：无法手术切除的HCC患者；Child-Pugh A/B级；无系统治疗史。
主要终点：肿瘤缓解（RR）；安全性。
每2个周期采用改良的WHO标准评价肿瘤缓解；安全性评价根据NCI-CTC v2.0；中位治疗周期数为4个。

索拉菲尼治疗晚期HCC的II期研究
137/147例可以评价，抗肿瘤活性明显：获得8%(11/137）的PR或MR，34%（46/137）的SD>=16周；独立评价的mTTP为5.5个月；独立评价的mOS为9个月。
肿瘤细胞基线pERK水平与患者治疗反应（TTP）之间呈显著相关性。
不同患者对于索拉菲尼的耐受性良好：Child-Pugh A和B级患者间，无临床药代动力学差异；在两个Child-Pugh亚组中均耐受良好。

Oriental试验：亚组分析
不论患者的年龄大小（<65 vs. >=65岁）、是否有MVI和/或EHS、ECOG评分如何（0分 vs. 1-2分），索拉菲尼组都显示出了明显的生存获益。
不论患者是否合并有HBV感染、基线时的肝功能和AFP情况如何、既往治疗情况、基线事是否有肺部或淋巴结转移，索拉菲尼治疗同样安全有效。
肝脏相关AEs在所有人群中相似，主要的药物相关性3/4级AEs是手足皮肤反应和腹泻，病人易于耐受。

索拉菲尼治疗晚期HCC的III期研究
索拉菲尼治疗欧美和亚太地区晚期HCC患者的结果高度一致，mOS期分别延长44%和47%，mTTP分别延长74%和73%，HR相似（OS的HR分别为0.69和0.68，TTP的HR分别为0.58和0.57）；严重不良反应发生率也相似，主要为腹泻、手足皮肤反应、脱发等，且大多安全耐受。
两项研究及其亚组分析比较显示，索拉菲尼在不同人种、不同地域、不同肝病背景、不同病期、不同程度血管浸润和远处转移的HCC患者均能取得相似疗效。

索拉菲尼治疗老年晚期HCC的观察
2010年，国内学者陈丽军报告
对象：20例中国老年晚期HCC患者
分组：索拉菲尼治疗，400mg，每日2次
结果：19例可评价，获得SD12例，PD7例，DCR为63.2%，mTTP为3.8个月（95%CI :2.54-5.06个月），mOS为6.0个月（95%CI：3.94-8.06个月），治疗前12例AFP高于正常，治疗后明显下降3例，稳定4例，升高5例。主要不良反应为手足皮肤反应、食欲下降和腹泻。
结论：索拉菲尼对老年晚期HCC患者安全有效。

GIDEON研究：第一次中期分析
GIDEON研究是一个关于索拉菲尼正在全球性进行的前瞻性、非介入的临床应用型研究。治疗方案由内科医师根据当地产品信息进行判定。
2011年初，Bronowicki JP等报告了该项研究的第一次中期分析，结果显示：索拉菲尼剂量在实际临床应用中存在地区和特性差异，索拉菲尼剂量和AEs在老年患者（》=65岁）和年轻患者是相似的，即老年患者和年轻患者同样可以耐受索拉菲尼。

索拉菲尼治疗：合适的HCC患者
选择适合索拉菲尼治疗的HCC：
肝功能Child-Pugh A或B级；
ECOG PS评分0-2分；
存在门脉癌栓或远处转移，或淋巴结转移，或因各种原因无法接受或不适于手术者（如患者存在合并症），或不愿手术治疗等；
在治疗时机方面，肝功能情况良好、分期焦躁、及早用药者的获益更大。

需要注意的事项
在HCC的治疗策略中 ，肝功能状况是必须考虑的重要因素。Child-Pugh分级是国际通用的肝硬化储备功能的分级标准，对指导治疗、判断预后及药物撩闲均有重要的参考价值。
索拉菲尼应在肝功能基本正常和一般情况良好的患者使用；主要限制在Child评分A级和相对较好的B级患者，超出该范围不建议使用。
如果患者的耐受性差，发生肝衰竭的可能性将增加。伴有合并症的患者不建议采用该药，可能影响甚至加重药物的毒副作用。

索拉菲尼治疗HCC的缺点
客观疗效较低，RR仅为2.3%-3.3%；
生存期延长有限，OS仅延长2.3-2.7m；
尚未找到优势人群和准确预测疗效的方法；
存在一定的毒副反应，总胆红素过高者不宜应用；
药品价格昂贵，经济代价高。
对于索拉菲尼治疗无效或不能耐受的HCC患者，应该考虑采取新的选择。

结语与展望
索拉菲尼是第一个已被证实可以改善晚期HCC患者生存期的系统性治疗药物，开启了HCC分子靶向治疗的新时代。
目前，索拉菲尼在全球超过60多个国家/地区被批准用于晚期HCC/无法手术切除的治疗，NCCN指南等已连续多年推荐索拉菲尼为晚期HCC的一线治疗，而选择合适的患者和用药时机很重要。
许多项索拉菲尼治疗HCC的临床试验正在积极开展，覆盖了HCC的不同阶段，如火如荼，值得期待。

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Child-Pugh分级标准是一种临床上常用的用以对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准，该标准最早由Child于1964年提出，当时Child将患者5个指标（包括一般状况、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间）的不同状态分为三个层次，分别记以1分，2分和3分，并将5个指标计分进行相加，总和最低分为5分，最高分为15分，从而根据该总和的多少将肝脏储备功能分为A、B、C三级，预示着三种不同严重程度的肝脏损害（分数越高，肝脏储备功能越差）。但由于患者的一般状况项常常不易计分，随后Pugh提出用肝性脑病的有无及其程度代替一般状况，即如今临床常用的Child-Pugh改良分级法.其具体分级标准如下表：　　

临床生化指标	1分	2分	3分
肝性脑病（级）	无	1－2	3－4
腹水	无	轻度	中、重度
总胆红素（umol/L）	<34	34－51	>51
白蛋白（g/L）	>35	28-35	<28
凝血酶原时间延长（秒）	<4	4-6	>6

分级：　　

A级：5－6分 手术危险度小　　
B级：7－9分 手术危险度中等　　
C级：>10分(包括10分）手术危险度较大



ECOG PS评分

分级	行为状态 WHO分类
0	能够不受限制地完成所有日常活动
1	剧烈体力活动受限，但可以行走，能够完成轻体力活。
2	能够行走，生活可以自理，但不能从事任何工作，醒着时，一半以上时间可以下床走动
3	仅能进行有限的生活自理， 一半以上醒着的时间需卧床或椅。
4	完全不能行动；生活无法自理；需一直卧床或椅。

Karnofsky评分法 (KPS，百分法)

      100    正常，无症状及体征，无疾病证据      
　　90      能正常活动，但有轻微症状及体征
      80      勉强可进行正常活动，有某些症状或体征
      70      生活可自理，但不能维持正常生活或工作
      60      有时需人扶助，但大多数时间可自理，不能从事正常工作
      50      需要一定的帮助和护理，以及给予药物治疗
      40      生活不能自理，需特别照顾及治疗
      30      生活严重不能自理，有住院指征，尚不到病重
      20      病重，完全失去自理能力，需住院给予积极支持治疗
      10      病危，临近死亡
      0        死亡

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【PPT文字】WHO三阶梯止痛原则

WHO癌症三阶梯止痛治疗原则
1 按阶梯给药
2 口服给药
3 按时给药
4 个体化给药
5 注意具体细节

按阶梯给药
选择镇痛药应从低级向高级顺序提高
不同程度的疼痛选择相应阶梯的药物
第一阶梯代表药为阿司匹林、扑热息痛
第一、二阶梯用药有“天花板效应”
二阶梯弱化
以吗啡为代表的第三阶梯药物，无“天花板效应”

癌痛治疗进展——WHO三阶梯镇痛
轻度——对乙酰氨基酚+非甾体消炎药±辅助药物
中度——弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物
重度——强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物
3“by”：by the ladder, by the mouth, by the clock
2“one”：one route, one drug

三阶梯治疗原则之二——口服给药
尽管有许多剂型的出现，口服依然是首选给药途径。能口服的尽量口服，仅在严重恶心、呕吐，不能吞咽等情况下的患者才考虑其他给药途径。
口服给药：
最易接受；吸收影响因素少；吸收完全；调整剂量方便；经济、方便、依从性好；但有首过效应；建议首选。
直肠给药：
不易接受；直肠影响吸收；吸收完全；调整剂量容易；首过效应少；无法口服患者或儿童的选择。
舌下给药：
吸收受药物溶解性、口腔pH值等影响；吸收较为完全；无首过效应；建议用于爆发痛的处理，不适合慢性疼痛长期治疗。
皮肤给药：
吸收影响因素多；吸收不完全；不易调整剂量；影响生活习惯；无首过效应；卫生经济学劣势；不能口服的选择之一。
【EAPC】【NCCN】【WHO】：口服是癌痛治疗的最佳选择，能口服的患者尽量选择口服。

三阶梯治疗原则之三：按时给药
即按照规定的间隔时间给药，如每隔12小时一次，无论给药当时病人是否发作疼痛，而不是按需给药，以保证疼痛连续缓解。
按照药物的半衰期及作用时间，定时给药。目的是使疼痛得到持续的缓解。反对单一按需给药的PRN医嘱。

三阶梯治疗原则之四：用药个体化
药物的选择：必须考虑主要用药、辅助用药和突发痛的处理。
根据患者疼痛强度、性质，对生活质量的影响，对药物的耐受性、偏爱性、经济承受能力，个体化地选择药物，确定剂量。
对麻醉药品的敏感度个体间差异很大，所以阿片类药物并没有标准用量。
凡能使疼痛得到缓解并且副反应最低的剂量就是最佳剂量。

三阶梯治疗原则之五：注意具体细节
对用止痛药的患者要注意监护，密切观察其反应。
目的：患者获得最佳疗效而发生的副作用最小，提高患者的生活质量。

止痛药物的选择与用药步骤
第一步：止痛药物（非阿片类、阿片类）
第二部：加用辅助药物

止痛药物分类：
非阿片类即非甾体抗炎药（NSAIDs）
作用机制：减少感觉伤害性刺激，达到止痛效果。
阿片类药物
作用机制：与感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质释放，阻断疼痛感觉传入大脑，达到止痛效果。

非阿片类药物：
NSAIDs癌痛治疗基础用药
解热、止痛及抗炎作用
无耐药性和依赖性
有剂量极限性（天花板效应）
如到限制量疗效不佳，改用或合用阿片类药物

非甾体抗炎药不良反应
血液系统：COX-1抑制了血栓素A2的生成，引起血小板聚集及使凝集的血小板解聚的作用，临床上可致出血。
胃肠道反应：前列腺素受抑制后，胃酸增高可致溃疡、胃出血
对肾脏的影响：前列腺素可调节肾血流、水、钠平衡等作用，前列腺素合成抑制可导致肾血管收缩、肾血流下降，肾滤过下降，个别敏感个体可致急性肾衰
肝功能的影响：长期使用水杨酸类药可使血药浓度增加，超过其代谢能力可致肝脏中毒性改变
老年人：体内代谢能力下降，而致血药浓度上升
COX-2抑制剂：可致肾功能损害及心肌缺血

阿片类药物分类
临床分类：强阿片药物，弱阿片药物
按对受体的作用分类：
激动剂——吗啡、羟考酮、芬太尼、哌替啶、可待因
部分激动剂——丁丙诺菲
拮抗剂：纳洛酮

阿片类药物
癌痛治疗基础用药
供选择 种类多、剂型也多
无剂量极限性（无天花板效应）
剂量滴定个体差异明显
首选口服途径给药
阿片类药物使用的注意事项：
按时给药的基础用药与处理爆发痛用药结合使用
剂量滴定要注意个体化，包括初始计量的确定和滴定过程
剂量滴定应尽可能在短时间内完成，最好3天内完成

辅助药物的使用
辅助用药：辅助镇痛作用，适于三阶梯治疗任一阶梯
减少阿片类镇痛药用药量及不良反应
改善终末期癌症患者其他症状
显效多缓慢（除皮质醇类外）
缺乏统一用药标准

辅助药物类型
皮质类固醇，抗炎镇痛、增加食欲、减轻脑水肿
抗惊厥药，神经病理性疼痛有效
抗抑郁药，灼痛、麻木痛、神经病理性疼痛有效，改善睡眠
NMDA受体拮抗剂，提高吗啡疗效
抗心律失常药，神经病理性疼痛有效

特殊类型癌痛的治疗
骨转移疼痛：综合治疗，包括：放射治疗、阿片类止痛药、非甾体类抗炎药、双磷酸盐类、辅助性药、放射核素、固定术、化疗等。
神经病理性疼痛：属于难治性疼痛。
临床表现特点：痛觉过敏及异常。可为灼痛、电击样痛、轻轻触摸痛、麻木样痛、刀割样痛、坠胀感等
除用阿片类药外，合理使用辅助用药，如抗抑郁药、抗惊厥药、局部麻醉剂、糖皮质激素等
突发性疼痛：按时给药的同时，备用速效或短效止痛药。

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常用靶向药物的各种名称、生产厂家、适应证
（来自丁香园肿瘤医学讨论版，原帖地址http://cancer.dxy.cn/bbs/topic/19096615）

1单克隆抗体
1.1裸单抗
利妥昔单抗=美罗华=rituximab  第一个问世的抗肿瘤分子靶向药物
罗氏公司   适 应 症：CD20阳性的NHL
曲妥珠单抗=赫赛汀= Trastuzumab= Herceptin
罗氏公司   适 应 症：HER2过度表达的乳腺癌
贝伐珠单抗=安维汀= Avastin=贝伐单抗=阿瓦斯汀   世界上第一个抗肿瘤血管生成药物
罗氏公司   适 应 症：转移性结肠直肠癌
西妥昔单抗=爱必妥=Cetuximab=C-225
德国默克里昂制药公司  适 应 症：结肠直肠癌  扩大适应症：鼻咽癌 , 肺癌
帕尼单抗=维克替比=Vectibix=Panitumumab 第一个完全人源化单克隆抗体
美国Amgen安进公司    适应症：结直肠癌患者
1.2 修饰性单抗
替伊莫单抗=泽娃灵=Ibritumomab Tiuxetan  世界上第一个放射性标记的单克隆抗体
美国IDEC Pharmaceuticals Corp   适应症：CD20阳性的恶性淋巴瘤
托西莫单抗=百克沙= Tositumaomab
葛兰素史克公司   适应症：化疗无效，CD20阳性，分化低的非霍奇金淋巴瘤。
吉妥单抗=抗CD33单抗= gemtuzumab ozogamicin/Mylotarg  2010年6月21日在FDA的要求下，该药从美国市场撤市。  辉瑞公司

2 小分子化合物
2.1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
甲磺酸伊马替尼=格列卫= Glivec
瑞士诺华制药    适应症：慢性粒细胞性白血病及不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤
吉非替尼=易瑞沙=Gefitinib
阿斯利康公司    适应症：EGFR突变的肺腺癌
埃罗替尼=特罗凯=Erlotinib=Tavceva
罗氏公司        适应症：一线化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC
2.2 多靶点小分子化合物
索拉非尼=多吉美=Sorafinib
拜耳公司        适应症：不能手术的晚期肾细胞癌 扩大适应症：肺癌 , 肝癌或其他实体癌
舒尼替尼=索坦=Sunitinib
辉瑞公司        适应症：对标准疗法没有响应或不能耐受的胃肠道间质瘤和转移性肾癌
拉帕替尼=Lapatinib
葛兰素史克公司  适应症：与卡培他滨合并治疗一线治疗失败的晚期或转移性乳腺癌。

    在临床应用上，抗肿瘤单抗分子质量大，半衰期长，但容易被胃酸破坏，故常采用静脉给药，并多与化疗药联合应用。小分子化合物半衰期短，口服稳定，且多数临床研究未显示出与化疗的协同作用，故常单药每日1次口服。                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       

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靶向药靶点汇总图
（来自与癌共舞论坛，原帖地址http://www.yuaigongwu.com/thread-4108-1-1.html）

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【PPT文字】VEGFR靶向治疗常见副反应及处理
（福建省肿瘤医院 黄诚）

常见VEGFR靶向药物的分类
抑制VEGFR-A的单克隆抗体：贝伐单抗（Bevacizumab）
抑制EGFR、VEGFR和RET的酪氨酸激酶：凡德他尼（Vandetanib）
抑制Raf、VEGFR-B、VEGFR-C、PDGFR：索拉菲尼（Sorafenib）
多靶点TKI：舒尼替尼（Sunitinib）

凡德他尼（Vandetanib）选择性地抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR），并对表皮生长因子受体（EGFR）
常见副反应：腹泻和皮疹，还可出现心电图QT间期延长和高血压，剂量大于400mg/d时会出现转氨酶升高。

索拉菲尼（Sorafenib）既能抑制Raf激酶，还能抑制VEGFR，包括VEGFR-B、VEGFR-C、PDGFR等多靶点。
常见副反应：腹泻（40%）EGFR抑制剂可通过增加氯分泌引起分泌性腹泻、药物直接损伤正常肠黏膜、正常肠道菌群的改变。
手足皮肤反应（37%）VEGFR和PDGFR的抑制影响维持正常功能的血管修复机制，承重部位，例如手掌和脚跟，易反复受到亚临床的损伤。
乏力（27%）

舒尼替尼（Sunitinib）是一种小分子TKI，能和VEGFR酪氨酸残基磷酸化后结合。
常见副反应：疲乏，其他轻度的毒性反应是皮疹、皮肤毛发色素脱失、口腔溃疡；高血压22.5%

贝伐单抗（Avastin）为重组人源化抗VEGF单克隆抗体，在2004年2月已被美国FDA批准应用于临床，成为首个用于临床的靶向VEGF药物，在全球80万患者中使用。

高血压发生的可能机制
注射VEGF可以诱发低血压，阻断VEGF可能会引起血压升高


高血压分级及处理
1级
临床表现及降压治疗：无症状一过性的（<24h），血压增高<20mmHg（舒张压），或以前血压处于正常范围，但本次测量血压<150/100mmHg。无须干预
bevacizumab剂量调整：无需调整
2级
临床表现及降压治疗：反复或持续性（>24h）或出现症状，血压增高>20mmHg（舒张压），或以前血压处于正常范围，但本次测量血压>150/100mmHg。可以使用一种抗高血压药物进行治疗
bevacizumab剂量调整：暂停治疗，一旦血压控制到<150/100mmHg后，可恢复治疗
3级
临床表现及降压治疗：需要一种以上抗高血压药物或比以前更高强度的治疗
bevacizumab剂量调整：对于持续性或伴有症状的症状性高血压，应先暂停治疗；若高血压无法控制，则应永久终止治疗
4级
临床表现及降压治疗：危及生命
bevacizumab剂量调整：永久终止bevacizumab治疗

蛋白尿发生的作用机制
VEGF抗体导致蛋白尿的原因部分与其引起的高血压相关，但这两种副反应并不总是相伴或相继发生，提示还有其他原因。
肾小球足细胞所分泌的VEGF是维持肾小球内皮细胞正常结构和功能所必须。抑制了VEGF对内皮细胞的保护作用，可致肾小球的滤过通透性增高、重吸收能力降低，最终形成蛋白尿。

蛋白尿分级及处理
1级2级
临床表现：尿蛋白1+～3+或24h尿蛋白≤2 g
bevacizumab剂量调整：继续按计划治疗
3级
临床表现：尿蛋白4+或24h尿蛋白＞2 g
bevacizumab剂量调整：暂停治疗，推迟给药直到24 h尿蛋白≤2 g
4级
临床表现：肾病综合征
bevacizumab剂量调整：永久终止bevacizumab治疗

动脉血栓栓塞的危险因素及分类
发生动脉血栓栓塞的危险因素：既往曾有休克或心肌梗塞的病史；年龄 >65 岁
动脉血栓栓塞事件包括：
脑血管意外 (休克), 短暂性脑缺血发作, 蛛网膜下腔出血；心肌梗塞, 心绞痛 (不稳定心绞痛), 动脉血栓形成；其他

动脉血栓栓塞的处理原则
预防：有动脉血栓栓塞史或者年龄大于65岁接受抗VEGF联合治疗的患者，在抗VEGF治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高,给予抗VEGF治疗时应慎重
监测：在整个治疗期间，密切监测血压以及血栓栓塞相关症状
处理：对于已经发生了动脉血栓栓塞的患者，任何级别均应该永久性地停用抗VEGF药物

静脉血栓事件分级及处理
1级
2级
临床表现：深静脉血栓或心内血栓形成，不需要治疗（例如溶栓、抗凝、滤过、侵袭性治疗）
bevacizumab剂量调整：紧密监测，无需调整
3级
临床表现：深静脉血栓或心内血栓形成，需要治疗（例如溶栓、抗凝、滤过、侵袭性治疗
bevacizumab剂量调整：紧密监测，无需调整
4级
临床表现：包括肺栓塞的血栓事件发生或危机生命的血栓
bevacizumab剂量调整：永久终止bevacizumab治疗

抗VEGF药物导致出血的可能机制及分类
作用机制：减弱创收后血管内皮细胞的自我修复能力；阻断VEGF通路，可影响血小板的促凝血功能
临床研究中的出血事件主要分为两类：一类是皮肤粘膜出血，一般较轻微，其中大部分为1级鼻衄；另一类为肿瘤相关出血，如肺咳血、胃肠道出血。
肺咯血主要见于肺癌患者，转移性结直肠癌患者的肿瘤相关出血主要为胃肠道出血

出血分级及处理
1级
临床表现：轻度，无须干预
bevacizumab剂量调整：无需调整
2级
临床表现：出现症状，需要干预
bevacizumab剂量调整：无需调整
3级
临床表现：需要输血
bevacizumab剂量调整：永久终止bevacizumab治疗
4级
临床表现：出现危及生命的后果，多数需要采取紧急措施
bevacizumab剂量调整：永久终止bevacizumab治疗

胃肠道穿孔的临床表现与处理
临床表现：大部分病例在贝伐单抗治疗50天内发生；严重程度表现不一，典型症状包括腹痛、恶心、呕吐、便秘、发热等；轻症患者无任何症状，仅通过影像学发现（如腹部平片显示游离气体）；严重患者还伴有腹部脓肿、瘘管形成

胃肠道穿孔NCI-CTC分级及处理
1级：无症状，仅有影像学表现
2级：需要干预治疗，静脉输液<24h
3级：静脉输液、胃肠内营养或静脉营养>=24h，有手术指征
4级：出现危及生命的后果
处理：任何级别均永久终止使用抗VEGF治疗

伤口愈合不良综合症
在中国患者中进行的临床试验中：结直肠癌和肺癌患者未出现伤口愈合综合征；乳腺癌患者伤口愈合综合征发生率为1％，其中3级不良事件为0.5％
伤口愈合不良主要在接受手术治疗的CRC患者中出现1,2
目前尚无证据提示术后28天内使用贝伐珠单抗可增加患者发生伤口愈合不良综合症的风险3
如出现如下情况不得使用贝伐珠单抗：患者出现伤口开裂
手术后的28天内 (? 目前尚无定论)；

皮肤毒性反应管理
VEGFR抑制剂常见，机制不明
表现：手足综合症皮疹
预防：
患者教育
建议穿软底合脚的鞋，尽量减少手脚皮肤的摩擦和受力
建议患者不要佩戴戒指
洗澡或洗手时水温适中，避免水温过高
注意防晒（SPF≥30）
使用水杨酸或尿素类软膏防止皮肤过度角化

分子靶向药物副反应的处理（总结）
VEGFR药物的副反应绝大多数为1~2度，可以耐受；
多出现在治疗的前几周，在后续的治疗中由于耐受反应逐渐减轻甚至消失而无需特殊处理；
仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理；
血栓栓塞、大出血等致命性副反应较少出现，但是一旦出现造成的损伤难以恢复，治疗棘手 ,预防和有可能出血倾向病人尽可能不用VEGFR药物；
把握治疗适应症，选择治疗受益人群，高度重视副反应的预防及监测，充分认识到此类药物的利弊，在临床使用时更加从容应对。

naissine

经常在论坛上看到战友发求助帖问，术后复查好像有疑点啊，怎么确定是否复发啊，复发了怎么办啊？我们来观摩一下丁香园里的医生们对这个较典型病例的讨论，希望大家从中获取有用信息。
来源：http://oncol.dxy.cn/article/2012/02/22/19138

【病例讨论】肝癌术后四个月复查甲胎蛋白36.4ng/ml，是否复发？


ying888362：患者，男性，43岁，有小三阳病史十余年(有家族史，母亲小三阳携带者，其兄和妹也都是小三阳携带者，父亲死于肝癌)。2011-5-15，因腹痛急诊查B超示：肝癌破裂出血。后因失血性休克行肝动脉栓塞，术后查甲胎蛋白示：82ng/ml。2011-6-12，行肝癌切除术+脾脏切除术，术后甲胎蛋白示：34.2ng/ml。7月和8月复查甲胎蛋白都在10ng/ml以下。9月9号行碘油+化疗药物介入治疗。13号出院，出院前复查各项指标都正常。人精神不错，心情开朗，体重也长回来了。就是睡眠不好，难以入睡。11月3号再次入院，复查肝功能正常，甲胎蛋白36.4ng/ml。请大家帮忙看看，现在怎样治疗最好？继续化疗还是有其他更好的办法？甲胎蛋白36.4ng/ml一定是肝癌复发吗？

中午不宁：                最重要的，增强CT等影像学检查，没查怎么判断复发？

mouse112：                肝动脉造影似乎能发现更小的病灶。介入栓塞前都有常规造影，能发现更微小的病灶。

cyf197069：                1、正常来说，复发可能性非常大，建议做一个上腹部MRA增强扫描，不建议CT，因为经过肝动脉化疗栓塞后，碘油沉积影响CT表现，对于病灶内复发的显示不好；如果MRA未明确是否复发，则复查肝功能及乙肝病毒定量，在乙肝活动的情况下，也可以出现AFP升高，如果超过10E4的话，予抗病毒治疗。如果上述检查还是无法确定，则建议再次行肝动脉造影，如果复查或残留，则可以看到肿瘤染色。
        2、至于治疗，如果出现复发，可以选择肝动脉化疗栓塞，一般不能超过三次，也可以选择肝癌射频消融或冷冻治疗，无水酒精注射也可以。至于静脉化疗，肝癌应该不考虑。如果你的经济实地可以的话，可以试用多吉美。

hyb_002：                1.患者首次系肝破裂出血失血性休克，考虑肝包膜已破裂，此时肿瘤往往腹腔播散、种植，故术后常可发现肝外转移；2.术后有无复查影像学提示肿瘤残留、转移？术后首次TACE有无发现子灶？3.30%左右的肝癌患者AFP<400ng/ML，该患者此时AFP30左右考虑是否与HBV有关，请查HBV-DNA；4.建议如下影像学检查：双肺CT(肝癌肺转移多见)，肝脏MRI，了解肿瘤情况；5.如有肿瘤腹腔种植或肝外转移，考虑靶向治疗为主。若未发现肿瘤病灶，随访复查。
         
yxr_1：        建议高分辨肺CT，肝脏MRI，必要时可行PET-CT检查，肝功能正常，AFP升高一般考虑肿瘤复发。
         
tlzk7975：        为什么肝动脉化疗栓塞不能超过三次呢？

cyf197069：                每次肝动脉化疗栓塞对肝功能有损害，如果多次栓塞会造成肝功能不可逆性损伤，导致肝硬化。

mark460：                需要完善许多检查。肝癌长在什么部位，单发还是多发，有没有全身其他部位的转移。肝脏的情况如何，肝功有没有问题，有没有肝硬化，胸腹腔积液，血常规怎样，有无脾功能亢进。门脉如何，有无癌栓，有无门脉高压表现，有无食管胃底静脉曲张表现。目前乙肝六项结果，HBVDNA情况等等。所以检查都需要做。具体血常规，肝肾功，血凝试验，乙肝病原学检查，HBVDNA，上消化道造影，头肺肝CT，骨扫描。查完做全身评价。