再起波澜，重庆啤酒的疫苗安慰剂原来是恩替卡韦？？

bluehawk

　http://cfi.net.cn/newspage.aspx?id=20120116000063&p=3
张宜俊的身份是：乙型病毒性肝炎发病机理及治疗的学科带头人，以及肝炎新药转移因子、胸腺肽、慢肝灵、促肝细胞生长素发明者。
　　关于安慰剂组应答率28.2%的核心原因
　　28.2%的有效率，实际上不完全是安慰剂，是恩替卡韦的作用。
　　e抗原是病毒复制的指标，现在要看这个指标（见表一），安慰剂组应答率28.2%也有可能，要看病例是不是在免疫清除期，转氨酶高不高。转阴要看是什么指标，用什么方法做的。伦理委员会规定，不能给病人打假的针，安慰剂必须加抗病毒药物。
　　重啤乙肝疫苗实验在浙江做的是加了恩替卡韦的。恩替卡韦是目前抗病毒最好的药。
　　28.2%的有效率，实际上不完全是安慰剂，是恩替卡韦的作用。实验用的试剂有问题，阴性对照组（安慰剂组）选的药物是最好的恩替卡韦，如果选择拉米夫定效果就比较差。抗病毒药在国内有三种，第一代是拉米夫定，效果比较差，容易反复；第二代叫阿德福韦酯，好一点；第三代就是恩替卡韦。
　　"他是免疫学家，临床经验不足，所以弄了一种最好的药做对照。如果用拉米夫定，那安慰剂组的数据可能就是10%左右，那就证明疫苗有效。这是实验定位问题，就是说这个免疫治疗，要把原有的抗病毒药的疗效提高多少，如果提多，就有效，结果用最好的药做安慰剂，那效果就提不上来了。"
　　准确来说，对照组应该叫做阴性对照组，或者叫安慰剂加抗病毒药对照组，不应该叫安慰剂组。用恩替卡韦怎么算安慰呢，就不是安慰了，这就导致看了数据的人理解错了。应该用个相对来说差一点，有缺点的抗病毒剂，那跟疫苗组不就有差异了么。
　　"如果用拉米夫定，可能出现的结果是什么？
　　重啤乙肝疫苗实验若用拉米夫定，效果可能会明显了。"
　　实验数据应该标注清楚是安慰剂加抗病毒药，不写清楚，人家看到28.2%，肯定会怀疑。
　　（为什么别人不知道安慰剂组加了恩替卡韦？）
　　这个是有写的，我看到过浙江组表明是加的，但是应该写清楚。
　　（三组都加恩替卡韦了吗？）
　　有规定，不能用全部是加抗病毒药，必须有用真药（疫苗）的。伦理学上规定的。以前其他的新药研发都是这样，看是什么病。
　　还有一个定位问题，就是免疫调节药不可能代替现有的抗病毒药，现有的抗病毒药就是上述三代，越来越好。
　　第一代拉米夫定，缺点很多。一吃药，HBV-DNA数量很快降下来，但是容易产生耐药性，易变异，耐药性在60%左右，开始吃有效，很快就没效了。
　　第二代阿德福韦酯，耐药性大概6%左右，比拉米夫定好很多。
　　第三代恩替卡韦是最好的，好在哪里，就是现在美国发明世界公认的，我们国家仿造进口都有。这个的耐药性只有1%，副作用小，不容易反复。
　　（如果重啤乙肝疫苗实验也用拉米夫定，那应答率会是多少？）
　　不知道，有可能统计学数据就有意义了，就不可能是28%，有可能是10%-15%。数据只有做才知道，但阳性组和安慰剂组的数据差别就会大了。
　　如果是我，我肯定选拉米夫定。
　　关于e抗原及表面抗原（HbsAg）的科学性问题
　　HBeAg也是分为定量和定性，定性就是阳性和阴性两条。这个意思就是说定性的方法是不准确的，不严谨的。
　　肝炎要分四类，肝炎的治疗对象，一个是免疫清除期，转氨酶升高，代表病人机体调动起来自己攻击病毒，病人处于战备状态，这个时候用药效果就高，E抗原来讲，应答率都有10-15%。如果用恩替卡韦一年左右的话。
　　另外，这个为什么说统计不全，因为转阴要看你用什么方法转阴的，原来是多少，如果用雅培试剂盒方法，转到2%以下，这个叫真正转阴。如果用普通酶标试剂盒法，又要加项。
　　比如讲表面抗原（HBsAg），要定量，定量才准，定性就是阳性和阴性。定量方法就是要检测出每毫升血液中有多少单位病毒，比如说350IU/ml，有的最高有10万，0.05以下才是正常，0.05以上都叫阳性。表面抗原（HbsAg）的转阴应该定量。
　　e抗原（HBeAg）也是一样，仅仅定性为阳性和阴性是不行的，会有"假阴性"。比如你用酶标法测是阴性，我用敏感的方法检测，它就是阳性。这跟检测方法有关系，定性方法很粗糙，定量的方法才准确。比如说从e抗原在1-1000S/CO，都叫阳性；小于1，就是阴性。应该看这个数量单位下降的幅度，降到什么程度才准确。而如果单单只是定性的话，10以内都是阴性，但这是假阴性。如果用定量的方法，10还是阳性。总的意思就是说定性的方法是不准确的，不严谨的。
　　你可以问他，28%是用什么方法得出来的？
　　如果用敏感方法，肯定没有28%，可能就15%到20%左右，因为很多是假阴性。
　　（那重啤疫苗实验是不是用定性的方法？）
　　这个方法是不严谨的，有水分的。所以说人家怀疑也有这个可能性，你是用什么方法做的。第一，应该问是用什么方法检测的，定性才阴阳两个标准，定量从几千到几百都是阳性。第二，用什么定量方法，有不同。用雅培试剂盒方法，才是最准的，是世界公认的。如果用酶标试剂盒不行，就是粗的。酶标法是淘汰的，落后的方法。
　　你可以问他，28%是用什么方法，是定性还是定量，定量用什么方法，如果用敏感方法，肯定没有28%，可能就15%到20%左右，因为很多是假阴性。就是说用粗的方法测不出来。严格来讲，世界是不认可的，你说28%能够转阴，你这个不行，如果你用粗糙的单一酶标法，肯定很多是假的。就是说人家怀疑是有道理的，一般不太可能，但用恩替卡韦这个药的话，e抗原转阴率可能会高。不是故意假，是方法不敏感。
　　要看他报告里有没有注明是什么方法，如果是用雅培试剂盒方法，那是很先进的，那真正28%是顶尖的，但是我估计不是，可能是用酶标法。酶标方法，治疗组转阴率是高了，但是反过来对照组也高了，那就超不过它么，所以从科学来讲，这种方法不行。人家外国看到这个，肯定说不行，你这个参照方法不合适。
　　e抗原大于等于1，就是阳性，小于1，就是阴性，IU是单位每毫升。但是这个是相对的，比如你说原来是1500，现在降到5，那是有效的，但是你说用阳性阴性来看，那还是阳性，那就没有效。
　　（就是说他公布的数据没有说清楚转阴到底是按什么方法来检测的。）
　　对，你应该说是用什么方法，另外，统计学上下降多少，各家的规定、判断有效无效的标准不同。
　　（他应该标出来患者原来是多少，现在是多少，就知道下降多少。）
　　对，他应该分几个档次。一定要讲降多少幅度，怎么个降法，所以从判断上来看，这个数据太粗。
　　关于为什么要用2.93这个数字？
　　安慰剂组有117个人，治到第76周，小于2.93×104的人占34.2%，600μg的组占37.5%，900μg的人占30.8%。
　　这个要跟你们解释一下。HBV-DNA是什么意思呢？比如这个是个肝脏细胞，病毒在细胞核中复制，细胞核里面的病毒叫cccDNA，三个C代表闭合、环状、共价的DNA，这种DNA寿命很长，它是根啊，它复制以后大部分跑到外周血里面来，就变成了HBV-DNA。2.93×104/ml就是29300拷贝/ml，那就是说，一毫升血里面有病毒的拷贝数29300。2.93这个数字是测出来的，人为定的，不是编的，也不是行业标准。
　　（2.93的基线是什么意思？）
　　基线是人为定的，他如果定2.93也是可以的。实际上这个表的基线，正常值不是几万，是几百，400、500才叫阴性，要求越来越严了。你几万肯定还是阳性。
　　我们看这个表，小于104，就是低水平复制。安慰剂组有117个人，治到第76周，小于2.93×104的人占34.2%，600μg的组占37.5%，900μg的人占30.8%。
　　（如果去除安慰剂组数据，单看其他两组数据有没有意义呢？）
　　没有，安慰剂组实际上也是抗病毒药，就是说我不打这个疫苗是34%，打了疫苗是37%、30.8%，没有统计意义。
　　104是HBV-DNA在低水平复制，105高一点，106是中等水平，107以上就是高水平复制了。这是人为规定的，那你就要看它下降的幅度了，一般理论来讲下降两个对数级就有效，如果次方从6下到4，下降了2个，有效；从8到4，下降了4个对数级，有效。前面这个2.93不重要，后面这个10的几次方很重要。
　　HBV-DNA的拷贝数，统计学上算，就是刚才讲的下降必须大于10的几次方，一般是以两个对数级的下降为有意义。
　　关于应答率为什么在统计学上是没有意义的？
　　用定量方法，里面很多是假的，所以统计不出来。所以这个问题，内行人一看就知道实验设计有问题。
　　你看这个恩替卡韦对照组的比例都有45%，600μg那组是51%，900μg的反而小了，那你就要用统计学来说，不能看表面，要用统计学加上标准差，就可以算出来了。看这几个数字也没有错，但是差异不明显，也就是说他用恩替卡韦了。
　　（这也是恩替卡韦的效果么？）
　　那这就是恩替卡韦的效果么。
　　（意向性治疗人群和符合方案人群有什么区别？）
　　这个我就不知道怎么说了，是不是选的病例不太一样？不管怎么说，应答率这样的话统计学都是没有意义的。统计里面转阴有真有假，所以要问问他是怎么统计的，是定性还是定量，用什么定量方法，用粗的方法，里面很多是假的，所以统计不出来。所以要问他这个问题，内行人一看就知道这个实验设计有问题。
　　关于临床数据里的滴度问题？
　　滴度原来是1000，现在变成800了，又变成600了，50了，10了，小于1了，这样才有意义。
　　（什么是"滴度"？）
　　滴度就是浓度的变化，比如说滴度原来是1000，现在变成800了，又变成600了，50了，10了，小于1了，那滴度就是下降了，这样才有意义。不能只看1000和1两个档次，里面很多假的。
　　安慰剂组滴度800多，600μg的还比它高点，第76周后，你看下降到200多了，全部都下降了，这个也符合规律。
　　（600μg组的滴度从1072到227，变化较大，这个效果算不算好？）
　　这个要看标准差，就是平均数加减SD，这个叫均数±标准差，你不加标准差，有假相的。比如说2岁的小孩加70岁的老人，平均年龄是36岁；那么38岁的中年人加34的人平均数也是36岁。看平均大家都是36岁，但是两个内容不一样啊，前面的那个标准差就大了。
　　（这个数据只是一个单纯的平均数吧？）
　　对，这个有误差的波动范围，统计学上一看你这个标准差是大还是小，就看出你这个平均数有没有意义。他这个数据应该有标准差，大概能看出来，它是下降了，但是我估计也没有意义，因为统计学比较一看，不对啊，大家都降，人家分析一看，安慰剂也能降，这个也能降，如果用拉米夫定，说不定结果就出来了。
　　（ATL（谷丙转氨酶）的正常范围是多少？）
　　一般是40以下算正常。
　　关于对统计学P-指的解读
　　&quot值"是说一个几率，几率就是误差的可能性，也就是说这些统计结论必须在小于0.05内才有意义。
　　（我们就是想研究下重啤公告的这些数据。比如这个P值是什么？）（见表五）
　　&quot值"是说一个几率，几率就是误差的可能性，95%可信区间就是误差的可能性必须在5%的范围内，也就是说这些统计结论必须在小于0.05内才有意义。一般统计学上会定两个"显著"，一个是P＜0.05，表示比较显著，一个是P＜0.01就是非常显著，后一个表示差异更大。当拿两个组的结果对比时，P值小于0.05时，说明这两组有差异。
　　（为什么上面是600μg和900μg对比，下面是用安慰剂组和600μg和900μg还有全部对比。）
　　那他当然是这样互相比，三个组那就是安慰剂组和其他组比，治疗组那就是600μg和900μg比。
　　（安慰剂组和600μg和900μg对比就是为了来体现这个药有没有效果，而600μg和900μg比那就是来说明药的剂量不同……）




(6.合.彩)足球.篮球...各类投注开户下注

第一投注现金网:招代理年薪10万以上:yyu.cc

StephenW

回复 bluehawk 的帖子

之前我犯同样的错误. 重啤疫苗有两个不同的临床试验. 浙江组是: 疫苗 + 恩替卡韦, 安慰剂是恩替卡韦. 此项临床试验仍在进行中. 这项临床试验，不是测试疫苗的有效性，是测试疫苗+恩替卡韦的有效性.

"HBeAg也是分为定量和定性，定性就是阳性和阴性两条。这个意思就是说定性的方法是不准确的，不严谨的。 " - 这是错误的.
"比如讲表面抗原（HBsAg），要定量，定量才准" - 这也是错误的.

"会有"假阴性" - 不是一个数量问题，是抗原和抗体同时检测呈阳性.

"2.93的基线是什么意思？基线是人为定的" - 基线是治疗前的数量, 当然，人人不同.如果治疗是有效的，治疗后你的数量应该低于你的基线!

woaigaoguo

这么说还有点希望了，早点做三期吧..........

StephenW

回复 woaigaoguo 的帖子

我认为，推进到第3期临床试验的可能性是非常小的。
但是，我们应该能够从大量的数据学习，例如，
1。e抗原转阴的人的年龄，ALT水平，HBVDNA水平, 比较那些没有转阴的.


。

a46346310

放屁，一看就是假消息，对照组用NT,那对照组好多DNA水平还是高！

MP4

不知是报道有问题还是张宜俊教授被误导了。
1.重庆啤酒目前公布的只是北大组结果，浙大组未完成。
2.北大组和浙大组的安慰剂都是空白脂质体。
3.浙大的对照组和治疗组都+恩替卡韦，联合恩替卡韦完全没有问题，而且是合理的。
4.重庆啤酒目前公布的结果的确不够完善(但这不能说是重啤的错)，例如入组要求条件情况,治疗方案,检测方法,免疫学指标等等。

MP4

尽管不一定对，补充节录一下原文，供参考。

节录自：http://stock.hexun.com/2012-01-16/137287945.html

“这个还是讲转氨酶的，转氨酶不要去统计，意义不大，关键看e抗原和DNA。e抗原和DNA，这个是真正抗病毒的指标，你用免疫调节或抗病毒药来衡量，你的目的，用这种方法是辅助的，但是抗病毒是最根本的。就是你设计的时候，这有几个要点，这个设计的时候，这个话不知道说不说，先定位。你用免疫调节来治疗慢性肝炎的时候，一个主角配角要分清楚。这第一个是最关键的，为什么呢，因为抗病毒是主要的，而且转阴应该是抗cccDNA。免疫调节有可能，有可能在哪里，那就是协助抗病毒药是不是能够彻底治好，或者提高他的有效率，减少复发和反弹。按着他的设计呢，应该是观察他抗病毒的效果的提高，抗e抗原和DNA效果能够提高，但是DNA是不可能的，为什么呢，因为核苷类素是抗DNA的王牌，恩替卡韦就是解决DNA的嘛，你做对照组，你是看不出来的。这是不可能的事情啊。那么e抗原转阴要提高疗效的话，首先呢，那你就要选抗e抗原效果最差的核苷类似物。”

“关于cccDNA为什么是核心问题？

　　它的复制过程需要一种酶，叫做DNA多聚酶，如果把这个酶抑制了，它就复制不下去了

　　肝炎病毒细胞核里是cccDNA，叫闭合、环状、共价DNA。这个东西的半衰期很长，有100天以上，长寿命的，最长可以在核中14年，肝炎为什么总是复发呢，就是这个cccDNA在复制，复制以后就跑出来，跑到血液里面来，就是我们通常所讲的HBV-DNA。

　　我们现在用恩替卡韦就是切断这个链条，恩替卡韦的作用点都在这里，你把它切断了，就不复制。切断链条的意思就是要抑制DNA酶，cccDNA的复制过程需要一种酶，叫做DNA多聚酶，把这个酶抑制了，它就复制不下去了。

　　（这个酶是怎么产生的？）

　　它本来就有，有这个酶，正常的复制才能继续下去。那么恩替卡韦就是抑制DNA酶，这种复制就中断了，就活不下去了，那么外周血的DNA载量就下来了。但是抗病毒药对cccDNA无效，一停药，就复发。乙肝难治疗就难在这里，任何药物又进不了肝细胞核。

　　而因为cccDNA半衰期又长，恩替卡韦，它进不去，它只能在肝细胞的细胞浆中，只能在外面抑制。这个外周血DNA如果没有完成复制过程，那它的寿命只有24小时，24小时后，它自动就消失了。而cccDNA半衰期是100天，它的寿命甚至会活14年，平均这么长，这个才24小时，这个HBA-DNA载量很容易下来，下来以后呢，肝细胞核内的cccDNA又会复制，停不下来，你一停药，它马上又恢复复制了。这就是肝炎为什么老是复发，这道理有关系。

　　（抗病毒药物是在这个酶的环节把它切断了？）

　　对，抑制了。

　　（意思就是还是不能把原来那个清除？）

　　对，这个复制还是在继续进行，就是这个“根”啊解决不了。

　　(就是把他复制的路径……)

　　中断了，像这个DNA的载量就下来了。

　　为什么治疗性疫苗不能代替抗病毒药？

　　现在人家把主角搞错了，抗病毒药是主角，疫苗是配角，不是主角。

　　（这个不吃药的话，它的根还会复制）

　　所以现在问题就在这，现在呢，大家对这个治疗性乙肝疫苗的希望过高，这就是定位的问题，治疗性疫苗的定位应该定在哪里，代替，你是代替不了的，不能代替抗病毒药。它是辅助，现在人家把主角搞错了，抗病毒药是主角，疫苗是配角，不是主角。因为病毒是在肝细胞核内，它半衰期长，寿命长，现在没有任何一个药（外来的药啊）能够进入，那以后就再说，到目前为止，就算你核苷类似物（包括上述三种抗病毒药，它们都统称核苷类似物），它的作用只是抑制病毒在细胞质或细胞浆中的复制，抑制DNA多聚酶，中断这条复制链条。因此，它是治标不治本。但是它不能治根，但它也有效啊，DNA下来了也行啊，下来了以后呢，回到肝细胞核内的就减少了。

　　（那这个疫苗的具体作用呢？）

　　恩，现在我就要讲疫苗，它有一定作用，它的作用是协助抗病毒药。一个乙肝病毒由三部分组成，这个（指着最外面一层）是表面抗原组成，这个（中间那层）是e抗原，这个（最里面那层）是核心抗原，表面抗原没有传染性，e抗原有传染性，核心抗原有传染性。

　　（表面抗原没有传染性。）

　　对，这个没有传染性，这个要转阴很难，要把肝炎治好，一定要这个转阴。那现在给HBA-DNA转阴了，假设载量小于103或者叫阴性了，现在要求严格了些，那就小于102。但是这个（指表面抗原转阴）你解决不了。所以这个DNA载量下来是暂时的，一定要停药之后，这个不上来才可以。就是这个意思。

　　关于对如何让cccDNA转阴的看法

　　要铲除乙肝病毒这个“根”——cccDNA。那么如何把cccDNA也抑制清除呢？

　　现在问题就是要铲除乙肝病毒这个“根”——cccDNA。那么如何把cccDNA也抑制清除呢？这个很难。目前能做这个事情的还只有γ干扰素。

　　干扰素目前主要有α、β、γ三种，其中内延性的γ干扰素能够进入肝细胞核内，然后抑制cccDNA的复制，并能缩短它的半衰期。而γ干扰素哪来呢，它主要来自另一些细胞，比如树突状细胞（DC细胞）会刺激T细胞和NK细胞产生γ干扰素。

　　我们打治疗性乙肝疫苗，就是希望能促进DC细胞刺激T细胞或NK细胞产生γ干扰素。但是这个到底行不行，现在还不知道。尽管动物实验是能刺激γ干扰素产生的，但是能不能应用在临床中并起作用，就不好说了。

　　(那这个γ干扰素能不能切断cccDNA？)

　　抑制，不能清除。

　　(哦，抑制它，使它不能复制，那也不能清除啊!)

　　那慢慢抑制抑制也就没有了

　　(但它的半衰期有100天，要14年！)

　　干扰素抑制后能缩短它的半衰期，它的机理是缩短半衰期。肝炎要根治，就是要清除肝细胞核里面的cccDNA，现在还没有药能做到，打疫苗是希望能够做到，但是有多少不好讲，那要看临床效果。

　　关于什么才是真正的阳转阴？

　　你看转阴变化，用定量的指标，才能真正反映出来，你光讲一个阳一个阴是不行的。

　　你看这个病人，e抗原从1136到760到491到56到17到8到2到1到0.8，这个是真正降了，真正有效。你看转阴变化，用定量的指标，才能真正反映出来，你光讲一个阳一个阴是不行的。只有两个档次不行，一定要看它动态的过程，这样才叫有效。

　　（这个病例转到阴性用了十年时间？）

　　那没有，这位汤先生是2008年才到我们这看病，之前是没治疗的数据。你看这个HBV-DNA数据，2008年5月从2.68×107，后面变成几百万，慢慢现在全部变阴性了，小于103了，这项就有效了。e抗原也慢慢变少，到0.84，这是真正转阴了。你看转氨酶也是，慢慢下降到正常，40以下了。但是你按外国人的标准，表面抗原没有转，还不算正常。这个只能叫基本好。表面抗原转阴是世界水平的问题。

　　所以对这个e抗原的问题，要客观动态来看，不能只看两个档次，你要问他，有没有水分。

　　关于为什么监测表面抗原比e抗原更重要？

　　从表面抗原的定量的水平可以反映这个病人肝细胞核内那个cccDNA是多少，并能预测疗效。

　　（你再跟我们讲下表面抗原，你开始说表面抗原没有传染性，但为什么又很重要？）

　　表面抗原过去在澳大利亚发现的，叫做奥抗，在1970年前后，有个美国人布隆博格（英译），这个人还拿过诺贝尔奖，就是这个人他发现在澳大利亚当地居民的血液中有这个东西，后来被证实就是表面抗原。过去一直认为意义不大，因为表面抗原很多人都有，而且没能反映什么问题，转阴呢是以e抗原和DNA为主。

　　但是到现在已经研究了四十年，看法不一样了，现在从表面抗原的定量的水平可以反映这个病人肝细胞核内那个cccDNA是多少，并能预测疗效。要看是不是彻底好了，就得看这个指标，这个非常重要。现在我们中国人不敢说这个，就只讲DNA正常、e抗原正常、转氨酶正常，这三项就行了，叫做好了。现在欧洲、美国都必须这个转阴，转阴才叫好，不转阴就不叫好。为什么，转阴了才代表cccDNA没了，这个病才好了。定量监测表面抗原很重要，比监测e抗原还要重要，这个病人能不够彻底治愈，用这个预测。

　　（现在这个表面抗原转阴的人有没有？）

　　有，但是不超过5%。

　　（那这个是由于药的作用还是自然转阴？）

　　药也有，自然转阴也有。现在谁做乙肝敢用这个指标，那就牛。

　　关于二期失败三期临床的问题

　　二期叫探索性的研究，只是做探索，正式是三期。三期才是疗效确定性的实验。

　　（重啤的一期临床2004年完成的，2006年获批，2009年正式拿到批文。）

　　是啊，重啤现在呢，二期A、二期B做那么久，这是不正常的，不可能，人家很快就做出来的。

　　（你们做二期一般多久？）

　　不超过两年，因为二期叫探索性的研究，只是做探索性，正式是三期。三期才是疗效确定性的实验。

　　（二期失败了还能进三期吗？）

　　可以啊，药监局批了就行了。一般会批的，批就做嘛，再掏钱吧，重啤有钱。但是，估计重啤有水分的是临床前的研究，可能会有点水分。二期这个结果是实事求是公布的，不错的。

　　项目数据公布出来后，可能开始的这个构思有问题，我想下次重啤肯定不会再用恩替卡韦，改用拉米夫定做对照。”

ding1661

一群定量与定性的问题都搞明白的人在研究新药,被国外看了不从笑话不失败才怪

肝有蛀虫

原来乙肝疫苗实验安慰剂用的是当前最好的药恩替卡韦，这样说来，疫苗疗效不错。期盼中。

爱唱歌的猪

如果对照组确实是NT的话，那说明疫苗还真是有进步的。不过，谁知道这个不是烟幕弹呢？