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发信人: ShyBee (徘徊于新鲜与害羞之间的蜜蜂), 信区: AntiHBV
标 题: 曙光渐露，充满期待的未来十年
发信站: 水木社区 (Mon Dec 5 22:15:12 2011), 站内
即将过去的2011，对于从事肝脏病学临床实践与研究的人而言，无疑是激动人心的一年。其中最重要的进展莫过于，Telaprevir和Boceprevir两种蛋白酶抑制剂用于治疗HCV慢性丙型肝炎，临床效果非常显著，终于正式获得了FDA的新药批准。此外，目前共有约20种不同的anti-HCV新药候选正在进行不同阶段的临床研究。其中，病毒聚合酶抑制剂以及其他数种病毒非结构蛋白抑制剂都显示出了非常promising的临床效果，相信在不久的将来也将获得FDA的批准。由于HCV不同于HIV/HBV，慢性感染者体内不存在难以根除的病毒源头（HIV的整合progenome，HBV的cccDNA）,因此，结合干扰素的两种或多种抑制剂的联合治疗，最终可以清除病毒治愈绝大多数慢性感染者，这一困扰人类多年的世界性难题，可以说基本得到了解决。（事实上在中国，HCV感染的问题一直以来都没有引起足够的重视，由于没有有效的疫苗，民众对HBV谈虎色变却对HCV所知甚少，其蔓延趋势日趋严峻，目前已有将近4千万感染者，其实际危害远比HBV更为严重。）
之所以首先提到HCV治疗，是因为在和Roche/Merck等制药公司相关人士的沟通中，他们都不约而同地提到，HCV已经可以算是solved problem，未来留给R&D的空间很小，所以多家大制药公司都把研发的重点转移到HBV之上，焦点在如何有效地消除慢性化的关键cccDNA，实现HBsAg的血清学转换，最终达到临床治愈的效果。之前由于欧美发达国家HBV感染者比例很低，相比HCV不是热点，所以关注和投入不足（当然，难度大必然也是一个很重要的因素，呵呵），现今随着中国经济的腾飞，HBV药物这块巨大的市场显然是任何公司所梦寐以求的。言归正传，下面简单整理一下HBV治疗方面我认为比较重要的相关进展。
首先，根据最新统计数据，目前我国HBV慢性携带者人群比例已经从当初最高时的10%下降为7%左右，属于中度流行区，预计2020年，将进一步减少到3%。当初由于实际条件所限以及医疗实践中所犯下的错误，花费将近半个世纪方能弥补，其中的经验教训，一言难尽。当然，往好的方面看，目前国内建立起了比较完备的计划免疫体系，几种主要药物也从今年开始陆续进入医保，应该说都是实实在在的进步。
其次，treatment guideline。这算是老生常谈了。09年由ASSLD/EASL分别颁布的两套治疗指南，短期内不会有太大的变动。值得一提的，根据去年和今年EASL liver congress的专家讨论，有可能在选择起始治疗的时机上有一定的变动（核心是对ALT水平和病毒DNA载量的考量），以及联合治疗方案的选择上会有新的推荐。Entecavir和Tenofovir仍然是核苷类一线治疗方案的首选，尤其是后者，在目前已超过6年的连续临床观察中未发现任何确证的耐药性突变，对于所有已知的各种耐药性突变株均有显著的持续抑制作用，而之前令人担心的潜在的交叉耐药株目前看来出现的可能非常小。多组独立的临床实验也表明，对于某些特殊不明原因的病例（difficult-to-treat patients），Entecavir/Tenofovir联合治疗也可以达到非常良好的效果，耐药性问题理论上不再是一个难题，从前由于错误的贯序治疗策略引发多耐药突变株最终导致无药可用的局面，已经一去不复返了。
大家最为关心的，自然是HBV新药的进展。虽然过去的数年中，HBV新药候选的进展没有HCV领域那么令人瞩目，但是进步却是实实在在的，正如我在标题中所展现的，曙光已现。目前药物研发的中心转移到了非病毒聚合酶的其他靶点之上，比如viral entry inhibitor，viral secretion inhibitor,assembly inhibitor,选择这些靶点能有效地避免耐药性突变的问题。当然，最终的关键，还是消除cccDNA，实现HBsAg血清学转换。这里值得一提的有三处。
1. 靶向型干扰素。原理是将一段来自病毒自身的前导肽通过基因工程方法融合到干扰素前端。由于这段前导肽有极强的肝细胞特异性亲和力（这也是病毒之所以能高效感染的关键之一），因此可以将干扰素直接传送到肝细胞表面，相比传统干扰素，用量更少，副作用更小，同时效果更强。目前已基本完成临床前研究阶段，非常期待其在临床中应用的效果，非常期待。
2. HBsAg secretion inhibitor（REP 9AC）。这本来是我在本版得到的相关消息，因为其结果太不可思议，我后来还专门发过帖子探讨其可信度，并一直持续关注，今年的EASL meeting上我还专门找到了项目负责人，询问细节及合作的可能。很遗憾，该公司目前只关心资本投资，对于医学范畴的合作没有任何欲望（或者说他们根本不就想，这本身确实是一件很奇怪的事情）。其原理简言之，就是特异性的抑制HBsAg从被干扰细胞中分泌到血液中，从而达到清除外周血HBsAg的目的，并以此实现血清学转换。这一作用机制本身是存在很大缺陷的，因为只是抑制HBsAg的分泌，对于病毒细胞内复制以及病毒源头cccDNA没有任何作用，无法达到消除感染控制病毒复制的目的（以前的帖子中详细阐述了）。但是从他们所公布的初步临床结果来看，效果好的难以置信。6位患者中5位实现了HBsAg血清学转换，而其中的3位成功清除了外周血中的病毒，并且在停药后6个月内未复发。本身这是一个加拿大公司，但他们的临床实验是在孟加拉国等不发达地区进行的，所以在EASL meeting上这一点也受到了很多人的质疑。anyway，尽管和很多人一样，我心中对于他们的实验数据存在很多的疑问，我还是愿意相信，他们进行的是严谨的临床实践，并期待进一步深入的临床数据。真如此，这必将是巨大的成就，不可估量。
3. T细胞治疗。首先必须要指出，目前国内各家医院公开或半公开所进行的所有所谓HBV“细胞治疗”，技术上都是不成熟的，操作上很可能是非法的，潜在着不小的安全性风险，而其效果自然也预见，基本是概念炒作骗钱的噱头。但是，T细胞治疗本身确确实实取得了很大的进展，有望在未来成为HBV治疗的重要手段之一。其原理是提取患者自身的免疫T细胞，在体外导入有效地针对HBV病毒蛋白的受体，并刺激扩增分化后再回输患者体内。这些T细胞将特异性的消灭体内被病毒感染的肝细胞，从而达到根本清除病毒的根源的目的。这一治疗原理已经成功地运用到了包括白血病/肿瘤等在内的多种疾病的临床治疗上，取得了显著的效果，可以说是2011年医学界的最重大进展之一。用于HBV的T细胞治疗目前已经基本完成临床前研究阶段，而在黑猩猩动物模型上的进一步安全性及效果验证目前已经展开，有望在明年完成，随后进入真正的临床实验阶段自然是顺理成章的事情，让我们拭目以待吧。
总之，未来的十年，是充满期待同样伴随困难的十年。行百里者半九十，坚持就是胜利，愿与诸君共勉。
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THE DAY WE STOP LOOKING, IS THE DAY WE DIE.
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发表于 2011-12-6 23:54
