核苷（酸）类似在妊娠和哺乳期妇女中

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蔡皓东 刘敏 （北京地坛医院 妇产科） 随着抗病毒药物的不断研发与陆续上市，对乙型肝炎（乙肝）患者进行抗病毒治疗已被公认为最关键的措施。目前各国在抗乙型肝炎病毒（HBV）的治疗中均有规范的治疗指南，但对于某些特殊人群，例如妊娠期及哺乳期妇女的抗HBV治疗，指南尚存在缺陷和不足。我们一直关注HBV感染的妊娠和育龄妇女这一特殊人群抗病毒治疗的安全性，现收集近年来有关核苷（酸）类似物在妊娠及哺乳期妇女中应用安全性的相关文献进行综述，为HBV感染的妊娠及哺乳期妇女抗病毒治疗和母婴阻断策略提供参考。 1 妊娠妇女应用核苷（酸）类似物的安全性研究 根据药物对妊娠妇女的安全程度，美国药品和食品管理局（FDA）将药物分为5类。A类：动物实验和临床观察未发现药物对胎儿有损害。B类：动物实验证实药物对胚胎有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。C类：仅在动物实验证实药物对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但是缺乏对人类的研究资料。D类：临床资料证实药物对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病有肯定的疗效，且无代替药物，应权衡利弊后再用。X类：已证实药物对胎儿有危害，妊娠期禁用。 目前用于治疗乙肝的抗病毒药物分为2类：干扰素和核苷（酸）类似物。干扰素包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素；核苷（酸）类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦和Tuvada（替诺福韦十恩曲他滨的复方制剂）。在上述药物中上市时仅替比夫定和替诺福韦被归为B类，其余均为C类。2007年，美国根据这些药物上市后的安全性证据将拉米夫定和恩曲他滨也归为B类药物，上述4种B类药物对于母亲和胎儿所带来的利益超过风险，可以应用；而对恩替卡韦、阿德福韦酯和干扰素，不建议在妊娠妇女中应用。 全球艾滋病母婴阻断计划的实施为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的妊娠妇女接受替诺福韦和（或）拉米夫定或恩曲他滨治疗提供了相当多的人类安全性数据。根据美国抗反转录酶药物妊娠登记处（APR）最新发布的有关抗反转录酶药物在妊娠妇女中的使用情况和新生儿出生缺陷（neonate birth defects，NBD）的数据，拉米夫定、替诺福韦和恩曲他滨主要用于治疗艾滋病，多与其他抗病毒药物联合应用；而阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定仅用于治疗慢性乙肝，基本为单药治疗。单独或与其他药物联合使用拉米夫定、替诺福韦、恩曲他滨的孕妇在妊娠早期NBD发生率分别为2．8％、2．2％和2．2％，妊娠中晚期分别为2．5％、2．2％和2．8％，与美国亚特兰大主要城市先天性缺陷计划（the Metropolitan Atlanta Con－genital Defects Program，MACDP）1989至2003年监测到的总体人群NBD发生率(2．72％）相比较，差异无统计学意义;妊娠早期用药人群的NBD发生率与妊娠中晚期用药人群比较，差异也无统计学意义。由于目前缺乏安全性数据，还不能对接受阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定治疗的慢性乙肝孕妇的NBD进行独立分析。 世界卫生组织（WHO）已推荐HIV感染妇女在妊娠中晚期接受抗反转录病毒治疗（ART），以阻断HIV母婴传播，其推荐方案中均含有拉米夫定和（或）替诺福韦。目前对HIV感染妇女安全性研究数据最多的是拉米夫定，其次是替诺福韦和恩曲他滨。但已有妊娠动物（猴）使用替诺福韦2个月后可能出现胚胎生长迟缓、骨密度降低的报道。长期服用替诺福韦的HIV感染的儿童也被观察到有骨密度降低和骨质疏松的现象。这可能与替诺福韦影响血磷代谢有关。成人应用替比夫定有引起肌病及周围神经病的风险，该药是否会对胎儿造成影响尚需进一步观察。 2 抗HBV核苷（酸）类似物在HBV母婴阻断中的作用 我国约40％～50％的HBV感染者为母婴传播感染（包括宫内感染、分娩与哺乳传播及产后生活密切接触传播）。WHO及我国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐新生儿出生后注射乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）及接种乙肝疫苗（hepatitis B vaccines），可成功阻断绝大多数因分娩与哺乳及产后生活密切接触的HBV母婴传播，但仍有6.2％～21.5％的儿童免疫失败，其感染途径多为宫内感染，宫内感染主要发生在妊娠晚期，其发生率与母亲体内HBV复制状况有密切关系。有研究表明，血清HBV DNA浓度≤4.2×107拷贝／mL和＞4.2×107拷贝／mL孕妇的婴儿出生后进行主、被动联合免疫的保护效率分别为100％和68％。HBV DNA≥1×106拷贝／mL的孕妇其新生儿宫内感染率为23.4%，而 HBV DNA＜1×106拷贝／mL孕妇的新生儿宫内感染率仅为1.9％（P＜0．01）。如果能够有效地抑制HBV复制，阻断母婴HBV传播的成功率将会大大提高。 妊娠晚期服用拉米夫定可有效地降低母亲血清HBV DNA水平，提高 HBV母婴阻断成功率。Shi等对1990年1月至2009年10月Medline、EMBASE数据库、Cochrane图书馆、国家科学数字图书馆和中国生物医学文献数据库中有关妊娠晚期使用拉米夫定阻断母婴传播的随机对照试验进行了系统评价和meta分析，结果表明，高病毒载量HBV感染母亲在妊娠晚期使用拉米夫定，阻断母婴HBV传播的失败率仅为1．4％～2.0％，明显低于未用拉米夫定的母亲，且未发现明显的不良反应，证实妊娠晚期使用拉米夫定安全有效，可以明显降低HBV母婴传播的风险。我们检索到我国应用替比夫定进行母婴HBV阻断的研究报道仅3篇，成功率为98.3％～100％，且未发现对母亲和胎儿产生不利的影响。目前尚未检索到替诺福韦用于HBV母婴阻断的文献。最近，美国、荷兰均建议高病毒载量的HBV感染母亲在妊娠晚期使用拉米夫定、替诺福韦或替比夫定，并将其作为预防HBV母婴传播的一种有效措施。 根据以上研究结果，我们认为在胎儿的主要器官已经基本发育成熟的妊娠晚期服用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦对胎儿的影响较小。因此，免疫耐受期ALT正常的HBV感染女性在妊娠期间应进行HBV DNA的检测，对于HBV DNA≥1×106拷贝／mL者可以在妊娠晚期使用拉米夫定、替诺福韦或替比夫定进行抗病毒治疗，以降低HBV母婴传播的风险；产后1个月可酌情停用抗病毒药物。

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3 慢性乙肝妊娠妇女的抗病毒治疗
      约1/3的HBV感染女性在妊娠前即进入免疫清除期，出现ALT异常，需要进行抗病毒治疗。只有约30％的患者应用干扰素有疗效。应用核苷（酸）类似物疗程长，仅有20％的HBeAg阳性患者经短期治疗能实现e抗原血清学转换，12％的HBeAg阳性患者能达到持续病毒抑制并停药；如果中断抗病毒治疗，可能导致肝病加重，威胁母婴的安全。这意味着大部分育龄期女性乙肝患者有可能在接受治疗过程中受孕。APR发布的数据显示，妊娠早期子宫内暴露于拉米夫定、替诺福韦或恩曲他滨等抗病毒药物的婴儿分别为3481、879和456例，其NBD发生率与MACDP监测到的总体人群NBD发生率相似，与妊娠中晚期子宫内暴露于上述药物者的NBD发生率差异也无统计学意义。2008年亚太地区慢性乙肝治疗会议达成共识：用核苷（酸）类似物治疗的女性乙肝患者妊娠后可继续服用安全程度为B类的药物。已有关于慢性乙肝患者在拉米夫定治疗过程中发生妊娠的文献报道，未发现妊娠早期子宫内暴露于拉米夫定对胎儿有不良影响。但其安全性及远期风险还需要更多的数据进行评估。因此，对于处于免疫清除期的女性乙肝患者，在需要妊娠时应进行利益/风险评估，若利益大于风险，则可以在妊娠期使用B类抗病毒药物。正在治疗的慢性乙肝女性需要妊娠时，不建议中断治疗，可在换用拉米夫定或替比夫定后再妊娠。如果出现拉米夫定耐药，可以选择替诺福韦治疗。近期无妊娠计划的乙肝育龄女性最好先选择干扰素或阿德福韦酯治疗，一是治疗成功后可避免妊娠期间药物治疗，二是拉米夫定和替比夫定可作为妊娠期需要时的治疗药物，避免导致病毒耐药。
4 哺乳期的抗病毒治疗
      关于哺乳期用药的安全性，《药物与母乳喂养》一书将哺乳期使用药物的安全性分为5个等级。LI（最安全，Safest）许多哺乳母亲服药后未观察到会增加对婴儿的副作用；在哺乳妇女的对照研究中没有证实对婴儿有危险；可能对哺乳婴儿的危害甚微，或者口服该药物不能被婴儿吸收利用。L2（较安全，Safer）；在一定数量对哺乳母亲用药研究中，没有证据显示药物的不良作用增加；和（或）哺乳母亲使用该药物有危险性的证据很少。L3（中等安全，Moderately Safe）：未对哺乳妇女进行对照研究，但可能存在用药母亲喂哺婴儿出现不良反应；或对照研究仅显示有轻微非致命性副作用。此类药物只有在权衡对婴儿的利大于弊后方可使用。没有发表相关安全证据的新药均被自动划分至该级别。L4（可能危险，Possibly Hazardous）：药物对喂哺婴儿有明确危害性，但哺乳母亲用药后益处大于对婴儿的危害；如母亲处在危及生命或严重疾病的情况下，而其他药物不能使用或无效方可用药。L5（禁忌，Contraindicated）：已证实对婴儿有明显的危害或对婴儿具有较高的危险性，此类药物禁用于哺乳期妇女。
       Moodley等报道，20名产后1周的妇女服用拉米夫定300 mg，1次/d，或150 mg，2次/d，乳汁中药物平均浓度为1．22 mg/L（范围0．50～6.09 mg／L），婴儿每天摄入药物剂量明显低于正常婴儿的临床用药剂量4～8 mg／（kg•d），提示相对于治疗剂量，婴儿通过母乳摄入的药量微不足道。在另一项研究中，18名HIV感染妇女接受拉米夫定治疗，母体血浆、乳汁及婴儿血浆中拉米夫定的浓度分别为678、1828及28ng/mL，拉米夫定的平均乳汁：血浆比值为1：3.34，但平均婴儿血浆浓度为28ng／mL，是拉米夫定的血浆50％HIV抑制浓度（550ng／mL）的5％。在预防母亲通过哺乳传播HIV的研究中，证实服用拉米夫定对新生儿有良好的安全性。因此，拉米夫定已被归为哺乳期安全程度为L2（比较安全）等级的药物，说明需要抗病毒治疗的 HBV感染哺乳期妇女需要母乳喂养婴儿时，可以选择拉米夫定治疗。替诺福韦和替比夫定均可透过乳汁。替诺福韦可能对婴儿的骨密度有影响，替比夫定对婴儿的安全性尚未得到证实，均不建议哺乳期妇女使用。
5 结语
       2004年WHO颁布了《HIV感染的妊娠期妇女抗病毒和HIV母婴阻断建议》，并在2006和2009年进行了2次更新。因此，HIV感染的妊娠妇女有了规范的抗病毒治疗和母婴阻断指南。HBV的传播途径及治疗均与艾滋病相似，尽管HBV妊娠妇女这一特殊人群远多于HBV感染的其他特殊人群（如合并HIV、HCV感染，应用化疗及免疫抑制剂等），且受到医生的高度关注，但迄今各种乙肝治疗指南中均很少提及HBV感染的妊娠及哺乳期妇女用药的安全问题。本文旨在对HBV感染的妊娠及哺乳期妇女安全用药提供参考，使HBV感染的育龄女性得到更科学的治疗，提高HBV母婴阻断的成功率，保证女性乙肝患者和她们下一代的健康和安全。
（药物不良反应杂志，2010年第12卷第6期）

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抱歉，第一帖为什么字体小？？？

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够精华水平吗？

王震宇

够精华水准，但是你发错版面了，这个版面有点势力眼，跟他们凑近乎没盼头儿，到咱版面发吧，我给你精华

ybdn

股骨颈骨折 发表于 2011-11-19 17:19
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