蔡皓东
刘敏
（北京地坛医院
妇产科）
随着抗病毒药物的不断研发与陆续上市，对乙型肝炎（乙肝）患者进行抗病毒治疗已被公认为最关键的措施。目前各国在抗乙型肝炎病毒（HBV）的治疗中均有规范的治疗指南，但对于某些特殊人群，例如妊娠期及哺乳期妇女的抗HBV治疗，指南尚存在缺陷和不足。我们一直关注HBV感染的妊娠和育龄妇女这一特殊人群抗病毒治疗的安全性，现收集近年来有关核苷（酸）类似物在妊娠及哺乳期妇女中应用安全性的相关文献进行综述，为HBV感染的妊娠及哺乳期妇女抗病毒治疗和母婴阻断策略提供参考。
1 妊娠妇女应用核苷（酸）类似物的安全性研究
根据药物对妊娠妇女的安全程度，美国药品和食品管理局（FDA）将药物分为5类。A类：动物实验和临床观察未发现药物对胎儿有损害。B类：动物实验证实药物对胚胎有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。C类：仅在动物实验证实药物对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但是缺乏对人类的研究资料。D类：临床资料证实药物对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病有肯定的疗效，且无代替药物，应权衡利弊后再用。X类：已证实药物对胎儿有危害，妊娠期禁用。
目前用于治疗乙肝的抗病毒药物分为2类：干扰素和核苷（酸）类似物。干扰素包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素；核苷（酸）类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦和Tuvada（替诺福韦十恩曲他滨的复方制剂）。在上述药物中上市时仅替比夫定和替诺福韦被归为B类，其余均为C类。2007年，美国根据这些药物上市后的安全性证据将拉米夫定和恩曲他滨也归为B类药物，上述4种B类药物对于母亲和胎儿所带来的利益超过风险，可以应用；而对恩替卡韦、阿德福韦酯和干扰素，不建议在妊娠妇女中应用。
全球艾滋病母婴阻断计划的实施为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的妊娠妇女接受替诺福韦和（或）拉米夫定或恩曲他滨治疗提供了相当多的人类安全性数据。根据美国抗反转录酶药物妊娠登记处（APR）最新发布的有关抗反转录酶药物在妊娠妇女中的使用情况和新生儿出生缺陷（neonate birth defects，NBD）的数据，拉米夫定、替诺福韦和恩曲他滨主要用于治疗艾滋病，多与其他抗病毒药物联合应用；而阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定仅用于治疗慢性乙肝，基本为单药治疗。单独或与其他药物联合使用拉米夫定、替诺福韦、恩曲他滨的孕妇在妊娠早期NBD发生率分别为2．8％、2．2％和2．2％，妊娠中晚期分别为2．5％、2．2％和2．8％，与美国亚特兰大主要城市先天性缺陷计划（the Metropolitan Atlanta Con－genital Defects Program，MACDP）1989至2003年监测到的总体人群NBD发生率(2．72％）相比较，差异无统计学意义;妊娠早期用药人群的NBD发生率与妊娠中晚期用药人群比较，差异也无统计学意义。由于目前缺乏安全性数据，还不能对接受阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定治疗的慢性乙肝孕妇的NBD进行独立分析。
世界卫生组织（WHO）已推荐HIV感染妇女在妊娠中晚期接受抗反转录病毒治疗（ART），以阻断HIV母婴传播，其推荐方案中均含有拉米夫定和（或）替诺福韦。目前对HIV感染妇女安全性研究数据最多的是拉米夫定，其次是替诺福韦和恩曲他滨。但已有妊娠动物（猴）使用替诺福韦2个月后可能出现胚胎生长迟缓、骨密度降低的报道。长期服用替诺福韦的HIV感染的儿童也被观察到有骨密度降低和骨质疏松的现象。这可能与替诺福韦影响血磷代谢有关。成人应用替比夫定有引起肌病及周围神经病的风险，该药是否会对胎儿造成影响尚需进一步观察。
2 抗HBV核苷（酸）类似物在HBV母婴阻断中的作用
我国约40％～50％的HBV感染者为母婴传播感染（包括宫内感染、分娩与哺乳传播及产后生活密切接触传播）。WHO及我国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐新生儿出生后注射乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）及接种乙肝疫苗（hepatitis B vaccines），可成功阻断绝大多数因分娩与哺乳及产后生活密切接触的HBV母婴传播，但仍有6.2％～21.5％的儿童免疫失败，其感染途径多为宫内感染，宫内感染主要发生在妊娠晚期，其发生率与母亲体内HBV复制状况有密切关系。有研究表明，血清HBV DNA浓度≤4.2×107拷贝／mL和＞4.2×107拷贝／mL孕妇的婴儿出生后进行主、被动联合免疫的保护效率分别为100％和68％。HBV DNA≥1×106拷贝／mL的孕妇其新生儿宫内感染率为23.4%，而 HBV DNA＜1×106拷贝／mL孕妇的新生儿宫内感染率仅为1.9％（P＜0．01）。如果能够有效地抑制HBV复制，阻断母婴HBV传播的成功率将会大大提高。
妊娠晚期服用拉米夫定可有效地降低母亲血清HBV DNA水平，提高 HBV母婴阻断成功率。Shi等对1990年1月至2009年10月Medline、EMBASE数据库、Cochrane图书馆、国家科学数字图书馆和中国生物医学文献数据库中有关妊娠晚期使用拉米夫定阻断母婴传播的随机对照试验进行了系统评价和meta分析，结果表明，高病毒载量HBV感染母亲在妊娠晚期使用拉米夫定，阻断母婴HBV传播的失败率仅为1．4％～2.0％，明显低于未用拉米夫定的母亲，且未发现明显的不良反应，证实妊娠晚期使用拉米夫定安全有效，可以明显降低HBV母婴传播的风险。我们检索到我国应用替比夫定进行母婴HBV阻断的研究报道仅3篇，成功率为98.3％～100％，且未发现对母亲和胎儿产生不利的影响。目前尚未检索到替诺福韦用于HBV母婴阻断的文献。最近，美国、荷兰均建议高病毒载量的HBV感染母亲在妊娠晚期使用拉米夫定、替诺福韦或替比夫定，并将其作为预防HBV母婴传播的一种有效措施。
根据以上研究结果，我们认为在胎儿的主要器官已经基本发育成熟的妊娠晚期服用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦对胎儿的影响较小。因此，免疫耐受期ALT正常的HBV感染女性在妊娠期间应进行HBV DNA的检测，对于HBV DNA≥1×106拷贝／mL者可以在妊娠晚期使用拉米夫定、替诺福韦或替比夫定进行抗病毒治疗，以降低HBV母婴传播的风险；产后1个月可酌情停用抗病毒药物。
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