关于血清丙氨酸氨基转移酶水平正常值上限标准的探讨

springa

关于血清丙氨酸氨基转移酶水平正常值上限标准的探讨
杨月
【关键词】  丙氨酸氨基转移酶； 肝疾病； 正常值上限

Study on upper limit of normal serum alanine aminotransferase   YANG Yue.

【Key words】Alanine transaminase;  Liver diseases;  Upper limit of normal

【First author’s address】Department of Information, Beijing You’an Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100069, China

Email: bjb200856@ 126.com

最近，美国肝病研究学会的Kim等[1]总结了ALT的生理学特征以及在健康及疾病状态下的临床意义，强调ALT不仅是肝脏疾病敏感可靠的指标，而且对全身性疾病，特别是肥胖、代谢综合征和心血管疾病也有较高的预测价值。ALT正常值上限（upper limit of normal，ULN）一直被设置为40U/L，范围为30～50U/L。近年国外大样本研究结果发现，在ULN以下的人群仍存在患病的风险，现行ALT ULN似乎偏高，有必要对其做进一步探讨和修订[2]。现将近年来有关影响ALT ULN的因素、“正常”血清ALT水平下发生各种疾病（尤其是肝脏疾病）风险的研究，以及对关于是否应修订ALT ULN的不同观点作一概括介绍。

一、影响正常ALT水平的因素

要想探讨和确定正常人群中的ALT ULN，首先要搞清影响ALT ULN的各种因素并加以排除或调整，才能得到客观和公认的统一标准。自2002年以来，美国、意大利及以色列学者[1，3-4]以初次献血者或健康人群为研究对象进行了大样本研究，结果表明，体重指数（BMI）、性别、脂类或碳水化合物代谢异常及患者是否接受血液透析等均是影响ALT水平的独立因素，其中两个重要的独立变量是性别和是否诊断为肥胖或超重。

二、按现行标准“正常”血清ALT水平和一般性肝病发病风险的相关性

2004年，韩国学者Kim等[2]对韩国医疗保险公司提供的资料进行了为时8年的前瞻性队列研究，观察对象为94533名男性和47522名女性（年龄35～59岁）。研究结果显示，即使在“正常”范围内（35～40U/L），ALT水平也与肝病病死率呈明显正相关。若以现行ALT ULN为标准，ALT轻度升高者（但仍处于现行的正常范围）因肝病死亡的相对危险性较高。与ALT水平<20U/L者相比，ALT水平为20～29U/L患者的肝病死亡相对危险性要高2.9倍，ALT水平为30～39U/L患者的肝病死亡相对危险性高9.5倍。据他们估算，对于男性判断肝病死亡风险的最佳临界值应该是30U/L，而女性则更低。

三、按现行标准“正常”血清ALT水平与慢性病毒性肝炎的关系

ALT是评价肝炎病毒感染者肝组织学病变最常用的生物化学指标之一。传统的观点认为，ALT水平高是肝脏存在坏死炎症的标志，而ALT正常的肝炎病毒感染者，则无或仅有轻度的肝组织学炎症，并对抗病毒药物不敏感，因此不需要进行抗病毒治疗。但最近有研究结果表明，一些ALT水平正常的慢性肝炎病毒感染者，在肝活体组织学检查时，仍存在显著的肝组织坏死炎症和纤维化。因此，ALT水平与肝组织学病变的相关性问题成为目前讨论的热点之一[5]。由于现行标准存在的误差也给慢性病毒性肝炎患者的治疗和预后判断造成一定的混乱。

1. 慢性HBV感染：哈佛大学医学院学者Lai等[6]于2007年在192例慢性HBV感染者中开展了一项回顾性的调查。他们认为，对年龄超过40岁且ALT 处于正常高水平（26～40U/L）的患者，应该考虑行肝脏活组织检查。血清ALT处于正常偏高水平（0.5～1.0×ULN）的慢性乙型肝炎患者仍然存在肝脏疾病进展的危险。为此，台湾学者Lin等[7]以414例ALT水平持续正常（至少2年以上）的HBeAg阴性携带者为对象，研究其ALT水平与HBV病毒因素之间的相关性，研究结果表明，ALT水平持续正常的HBeAg阴性携带者并不是完全一致的，其中ALT处于正常偏高水平的患者显示出远期转归不良的临床特征。

为了确定ALT水平正常，但血清HBV DNA滴度高的患者肝纤维化分期情况，Lai等[8]对190例血清HBV DNA滴度>104拷贝/ml的慢性感染者进行了回顾性队列研究。肝活组织检查结果表明，与ALT升高的患者相比，ALT水平持续正常者肝组织学分级和分期较低，但其中仍有24%的患者存在显著的肝纤维化，其中23%的患者Matevir分期≥2期。Nguyen等[9]对56例ALT水平正常或轻度升高，血清HBV DNA滴度>104拷贝/ml的患者进行回顾性队列研究，结果表明，虽然ALT水平持续正常的患者发生肝组织学病变的比例显著低于ALT水平升高者，但多数（54%）ALT水平“正常”的患者并不能长期保持正常的ALT水平，而且即便是ALT水平持续正常的患者，仍然有一部分人（12%）存在显著的肝组织学病变。

年龄>40～45岁是发生肝脏显著组织学病变的独立危险因子。因此，对ALT水平正常，但HBV DNA滴度高的HBV感染者，尤其是年龄>40～45岁时，应进行肝活组织检查来确定是否须要治疗。在后续的研究中，美国学者Kariv等[4]也指出，在决定慢性HBV感染者是否须要治疗时，应采用男性30U/L，女性19U/L作为ALT正常值上限的标准。

2．慢性HCV感染：Pradat等[10]对ALT水平正常的慢性HCV感染患者组织学状况进行回顾性研究发现，ALT水平持续正常的患者65%积分为F1，26%积分大于A1F1。研究结果表明，几乎所有ALT水平升高的HCV RNA阳性患者都有某种程度的纤维化。然而，相当比例的ALT水平持续正常的患者也显示一定的纤维化的组织学特征；纤维化的程度常常是轻微的有时是较为明显的，少数病例甚至存在肝硬化。Persico等[11]对ALT水平正常的慢性HCV感染患者作了为期5年以上的追踪观察，结果提示，大多数ALT水平持续正常的慢性HCV感染患者有非常轻微的慢性肝炎。然而健康的抗-HCV阳性个体也是存在的。经过5年的观察，发现这组患者疾病并未加重，表明其慢性肝炎自然史进展非常缓慢甚至无进展。ALT水平正常的慢性HCV感染患者所伴随的慢性肝炎和肝纤维化是否因ALT ULN标准的失误所致，尚有待进一步研究来阐明。

四、关于是否应该修改ALT ULN的讨论

ALT水平的正常范围被设置于20世纪50年代，沿用至今改动很小[12]。近年来多项大样本研究对ALT水平正常范围的准确性提出质疑，并建议应对其正常上限进行修改。

澳大利亚学者Van der Poorten等[13]通过一项对青少年肝病和亚临床肝病患病率的研究发现，95%的正常男性受试者（BMI正常、低密度脂蛋白胆固醇正常及甘油三酯正常）的ALT值处于28U/L以下，而高于这一上限就有肝病的危险因素了。采用他们提出的新ALT ULN值，有76名ALT异常。这一结果提高了对HCV病毒血症检出的敏感性（80%比40%），由此表明，青少年ALT正常标准的重新界定可以提高诊断青少年早期肝病的敏感性，通过发现与HBV、HCV及肥胖相关的肝病患者，提早有目的地进行干预可降低未来肝病的发病率。

然而，Kaplan[12]对修改ALT ULN提出了异议，他认为ALT ULN下调可能会产生许多意想不到的负面影响。他指出，因ALT异常而极大地增加无症状患者的数量，这样会大大地增加医疗费用的支出和对医疗系统产生过大的压力。大多数患者也会因稍微升高的ALT增加对肝病产生恐惧感和不必要的思想负担。同时，ALT ULN下调可能对献血工作产生不利影响。目前发达国家献血者ALT必须正常才算合格，ALT ULN下调后，大多数ALT稍微升高的脂肪肝患者将被筛除，而对输血的安全性并无益处。

五、结论

1．目前国外大样本的研究较多，由于各方面原因制约国内大样本的研究基本上缺无，还需进一步对处于ALT ULN临界状态的特殊人群做大样本的追踪观察，特别是所谓健康人群在体检或献血过程中产生的资料应予以保留收集并创建相关的数据库，以便各项研究之用，国内正常人群中ALT的变化规律尚有待探讨以做出正确的估计和判断。

2．国外大样本研究提出，新的ALT健康范围可定为男性＜30U/L，女性＜19U/L，作为临床医生应了解这一研究结果，对临床实践有一定的指导意义。

3．就目前而言，统一修改ALT ULN尚有争议，如果进行统一修改可能会对多方面产生影响。临床和科研人员对现行ALT ULN的偏差应有足够的认识，同时对新的ALT临界值也应有所了解，尽量避免由此带来的负面影响。对ALT ULN是否或何时做出修订还有待专家学者慎重考虑决定。

参  考  文  献

[1]Kim WR, Flamm SL, Di Bisceglie AM, et al. Serum activity of alanine aminotransferase (ALT) as an indicator of health and disease.Hepatology, 2008, 47: 1363-1370.

[2]Kim HC, Nam CM, Jee SH, et al. Normal serum aminotransferase concentration and risk of mortality from liver diseases: prospective cohort study. BMJ, 2004, 328: 983.

[3]Prati D, Taioli E, Zanella A, et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med, 2002, 137: 1-10.

[4]Kariv R, Leshno M, Beth-Or A, et al. Re-evaluation of serum alanine aminotransferase upper normal limit and its modulating factors in a large-scale population study. Liver Int, 2006, 26: 445-450.

[5]Song HS, Shi S, Zhuang H. Progress on chronic hepatitis B with normal serum alanine aminotransferase levels. Chuanranbing Xinxi, 2007, 20: 7-8, 49. (in Chinese)

宋鸿硕,石爽,庄辉.ALT水平正常的慢性乙型肝炎研究进展.传染病信息,2007,20:7-8,49.

[6]Lai M, Hyatt BJ, Nasser I, et al. The clinical significance of persistently normal ALT in chronic hepatitis B infection. J Hepatol, 2007, 47: 760-767.

[7]Lin CL, Liao LY, Liu CJ, et al. Hepatitis B viral factors in HBeAg-negative carriers with persistently normal serum alanine aminotransferase levels. Hepatology, 2007, 45: 1193-1198.

[8]Lai M, Hyatt B, Afdahl N. Role of liver biopsy in patients with normal ALT and high HBV DNA. Hepatology, 2005, 42(Suppl 1): 720A.

[9]Nguyen MH, Trinh H, Garcia RT, et al. Significant histologic disease in HBV- infected patients with normal to minimally elevated ALT levels at initial evaluation. Hepatology, 2005, 42(Suppl 1): 593A.

[10]Pradat P, Alberti A, Poynard T, et al. Predictive value of ALT levels for histologic findings in chronic hepatitis C: a European collaborative study. Hepatology, 2002, 36: 973-977.

[11]Persico M, Persico E, Suozzo R, et al. Natural history of hepatitis C virus carriers with persistently normal aminotransferase levels. Gastroenterology, 2000, 118: 760-764.

[12]Kaplan MM. Alanine aminotransferase levels: what's normal? Ann Intern Med, 2002, 137: 49-51.

[13]Van der Poorten D, Kenny DT, Butler T, et al. Liver disease in adolescents: A cohort study of high-risk individuals. Hepatology, 2007, 46: 1750-1758.

中华肝脏病杂志版权




(6.合.彩).足球.篮球...各类投注开户下注

第一投注.现金网:招代理年薪10万以上:6668.cc

吴聊