假医假药

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从百赛诺看国内的乙肝药物研究
　　国产乙肝药物百赛诺（即双环醇片）于2001年底推出，号称“国家一类新药”、获得15个国家发明专利、国家科委“1035”工程创新药物产业重大项目、列为国家“九五”攻关计划的重大成果、具有我国自主知识产权，1996年即开始临床研究。其说明书中的有效率数据为：

　　ALT：百赛诺用药6个月，ALT复常率为53.5%；停药3个月后，ALT复常率40.2%，70以上的ALT恢复正常的病人ALT保持稳定。AST：百赛诺用药6个月，AST复常率为48.7%；停药3个月后，AST复常率48.7%，全部AST恢复正常的病人AST保持稳定。用药6个月HBV-DNA转阴率为39.0%，停药3个月后为45.7；用药6个月血清转换率（HBeAg转阴同时HBeAb转阳）为15.6%，停药3个月后为20.8%；

　　而其三期试验结果公布的数据为：

　　治疗6个月后，患者ALT恢复正常率为55.4%，AST恢复正常率42.4%；e抗原的转阴率为20.8%，乙肝病毒DNA转阴率为41.4%。与其它治疗肝炎药物不同的是，百赛诺停药随访3个月后不出现反跳复发。患者停药3个月后e抗原的转阴率增高至30.8%，乙肝病毒DNA转阴率增高至49.4%，70%以上的病人停药3个月后转氨酶仍保持在正常范围之内。

　　对其价格，媒体报道为：单价在15元/片，半年一个疗程，费用在3000元以下。低于贺普丁。

　　笔者不禁要问，该药真的是价格又低、治疗效果又好吗？如果真是这样，我想贺普丁（拉米呋啶）也该退出中国市场了！因为其疗效数据比贺普丁还要好！而目前的实际情况呢，贺普丁仍然在国内畅销，百赛诺上市以来却反应平平，甚至遭到众多用户和医生的质疑。这里面有什么原因呢？

　　从业内人士透露的消息我们找到了答案：

　　原来百赛诺主要成分实际上就是联苯双酯的衍生物，由联苯双酯和其他化学药物混合而成，有人将其戏称为“联苯双脂2代”。而联苯双酯是什么呢？原来不过是由中药五味子提取的一种化学成分，现在是人工合成的五味子丙素中间产物，只能降低ALT（实际上是使血液中的谷丙氨基酸转移酶ALT灭活，即“中和”ALT），对谷草转氨酶（AST）无作用。该药对肝炎无任何治疗作用，只能造成肝功正常的假象，如果肝炎比较严重，可能会出现ALT正常、AST异常现象，实际上此时ALT也升高了，只是因为被“中和”而看起来正常。所谓停药反跳，是因为减小剂量的联苯双脂酯不足以“中和”ALT所致。其降酶速度快、幅度大，但反跳率达42%～47%，停药后1年内的总反跳率可达62%。至于抗病毒、使HBVDNA和E抗原转阴的功能，从未见过临床结果表明联苯双酯有此作用，专业论述中一般均把该药列为降酶药物（连保肝都谈不上）。不知道什么时候摇身一变，包装为“百赛诺”，就成了具有抗病毒作用的药物了，从4.5元/瓶的联苯双酯变成了98元/瓶的百赛诺，也真够黑的！乙肝患者的钱也真好赚！

　　我们来看看该药的实际应用效果吧：有医生透露其所在医院500多人服用此药，没有1例显示其有抗病毒疗效！

　　从以前公开发表的文章知道，对联苯双酯的使用一直存在争议，很多医生不推荐使用此药，该药不具有保肝作用，即使作为降酶药物也存在问题，“近年来发现，一些保肝药物、降酶药物和治疗肝病的中草药也可引起肝损害。例如联苯双酯，过去多用联苯双酯治疗药物性肝损害，近来发现，联苯双酯仅能够降低ALT，而不能使原有肝损害的病理改变得到改善，反而可加重肝损害，引起AST升高及黄疸。”①另外，还有多例报道联苯双酯引起肝损害加重。②

　　就是这样一种药物，被媒体和网站大肆宣传，蒙蔽了众多乙肝患者（也包括笔者在内，一直关注着该药的进展），而且有一些肝病专家大腕为其推波助澜，包括有教授、院士等等。一个“国家级新药”况且如此，更不要说诸如双虎清肝颗粒（因严重夸大疗效被国家药监局曝光）、速立特（目前还在中央台大肆作广告）、蒂达和众多号称“大小三阳一疗程转阴”的医院所开具的三教九流的药物了，这些药物经不起严格的“双盲试验”这一试金石，临床数据、理论也不知是如何杜撰而来。也难怪有人把该药与双虎清肝颗粒、速立特等并列为“国家级假药”了！只不过比那些“大小三阳一疗程转阴”之类的医院（往往还打着各级中医研究院或其专家的旗号）更具有欺骗性罢了。

　　从百赛诺的真相我们看不到国内乙肝新药研制有什么希望，一些专家要么用中药排列组合出一个“国家级新药”，要么就靠介绍国外的新药研制情况、引用国外的研究论文过日子（不过这点还是值得感谢的，至少起到翻译的桥梁作用），就像有位医生给我的信中所说：“作为医生，我了解目前我国医学论文的写作模式，就是‘名医抄袭外国人的观点，大医院的大医生抄袭名医的论文，小医院的小医生抄袭大医生的结果’，水分非常大，结果不可靠，观点有时……”。能够戒掉浮躁、埋头研制药物的人很少，缺乏创新的动力。即使像治疗性疫苗这个众多乙肝患者寄予厚望的药物（实际上国外早就在做这方面研究），从最近的情况看，也是宣传攻势多于实际疗效，有消息说临床试验结果不太理想。苦参素（博尔泰力）可能有一定疗效，但“其抗病毒治疗的疗效也是有限的，仅有30%～40%的病人有效。对于垂直传播及感染时间较长的患者几无疗效，也同样存在病例选择的问题。”③。在中国，绝大部分患者都是母婴垂直传播或者发现时感染时间已久，苦参素对此类患者几乎没有疗效。苦参素宣传的一个卖点是价廉物美，公开报道说价格只及干扰素1/10，但实际使用中知道，每天的费用与300单位干扰素一样，接近500单位干扰素的批发价。

　　全国有1.2亿乙肝病毒携带者，如果国内能够真正研制出一个好药，这个市场该有多大呀！为什么我们的国家就不能斥以巨资用于乙肝新药研究？只要有成果，这个投资是绝对收得回来的。试想目前有的研究人员连乙肝转基因鼠就购不起，怎么能研制新药出来！？笔者建议，当前有限的研究资金，应当采用招标方式用于有前途的药物研究上，不要再投在没有希望的中成药市场，中药或许在抗纤维化研究方面有所作为，但抗病毒作用是绝不可能有的，希望那些“中医专家”不要在这方面再做空头文章了，很多中药还有副作用，可能对肝脏有损害。在此援引一下南方医院肝病中心、感染内科主任侯金林教授的话：“目前国际国内医学界都还没有发现可以证明中药能有效治疗乙肝的证据。”④

　　乙肝患者为了治病，绝不会吝惜自己的金钱，但很多人却在这个乙肝假药充斥的国家落得“家财散去病依旧”的结果！乙肝假药公开泛滥已经多年了，为什么还在横行市场？有百赛诺这样的药物也不难想象假药为何那么盛行，有关管理部门的“不作为”已令人无法容忍！

　　看来如今之计，还是寄希望国外能够研制出更加有效的抗病毒药物或根治性药物了。国际公认的抗乙肝病毒药物目前只有干扰素和拉米夫定，我们找不到以上的那些药物在其中的位置。有希望的新药，包括阿地福韦、恩替卡韦、FTC、LDT等都是国外研制的新药，国内的作用最多配合做做临床试验、发点论文而已。（当然并不否认这些临床试验的重要性，至少可以让这些国外新药尽快在国内上市，让国内乙肝患者尽早用到这些新药。）

　　①蔡晧东，《药物性肝炎的监测》

　　②蔡皓东、卢书伟、鲁岩，联苯双脂引起肝损害加重5例报告，药物不良反应杂志，2000，2（3）

　　③王俊学，正确认识慢性乙肝抗病毒治疗现状

　　④暗访肝病“误诊”系列报道7：专家说法，这种诊断纯属胡言，南方都市报，2002-7-20

　　（本文援引了相关论坛上的一些数据资料，在此不一一列举，一并表示感谢！）


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编者评论

江华，四川大学华西医院外科，肝脏移植中心

　　中国是乙肝大国，利用中草药制剂进行乙肝治疗已有相当长的时间，在很多单位，乙肝患者的标准治疗方案通常包括一到数种中药或者中药制剂。国内杂志发表的很多临床研究报告也从不同方面对有关药物的有效性进行过论证。但是，多数研究的质量不高，方法存在缺陷而最终结论也多不一致。2001年，在评价临床防治研究领域具有公认最高水平的国际组织Cochrane协作网发表了其对中药治疗乙肝问题的评估报告（Liu JP, et al. Chinese medicinal herbs for chronic hepatitis B: a systematic review（Cochrane Review）. In: The Cochrane Library. Issue 1, 2001. Oxford: Up date Software. 中文版：刘建平等，中草药治疗慢性乙型肝炎随机对照实验的系统评价，中国循证医学杂志，2001，1（1）：16-24）。该报告全面、系统的检索了全世界在中药治疗乙肝方面已发表的临床研究论文，采用严格的评价方法从研究设计、实施和数据分析等方面对它们进行评估。结果发现，虽然绝大多数以中文发表的论文都报告“有效”，但事实上几乎所有研究的科学性都存在问题，并在不同程度上有夸大研究结论的倾向。他们最后得出结论，认为至今为止，尚不能认为有任何中药或者制剂能够有效治疗乙肝，换言之，所有有关中药及其制剂能有效治疗甚至治愈乙肝的宣称都是值得怀疑的。此外，该报告的作者还提出了有关中药治疗中毒副作用的问题，他们指出，国内多数医师没有充分重视中药的潜在毒副作用，因此在临床研究中有关安全性监测的部分未得到应有关注。但在欧洲和日本等国进行的数量更少但更为规范的研究中已经发现中药本身与西药一样可能存在副作用，在某些情况下甚至会发生较严重的不良后果。所以，所谓中药“没有毒副作用”的说法十分错误，危害很大。

　　因此，本文作者对“百赛诺”所提出的问题和质疑是有其根据和价值的。需要指出的是，目前国内乙肝治疗药物的夸大宣传问题应该引起有关部门的重视和注意，对于广大乙肝患者及其亲属来说，在面对商家的广告和鼓吹时，需要保持十分的警惕和怀疑。尤其要提醒大家的是，即使对于富有经验的肝脏科专业医师来讲，乙肝治疗的决策也并非一件轻易可为的事，仅凭商家的一则广告或销售人员的三言两语就遽然认为眼前的药物真具特效显然是不理智的举动，明智的选择自然还是在专业医师的指导下进行治疗。