抗HBV药物——替诺福韦

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朱浩翔 张继明

复旦大学附属华山医院感染病科

目前治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦(ETV)及替诺福韦（TDF）。前4种药物国内均已上市，且临床已广泛应用，而TDF仅在国外上市，国内尚未用于治疗乙型肝炎。因此本文将对该药物的特点、临床疗效、耐药情况等作简要的介绍。 1. 替诺福韦的PK/PD基本特点 TDF以其前体药物富马酸替诺福韦酯（9-[(R)-2-(磷酸甲氧基）-丙基]腺嘌呤，或PMPA）的形式给药，是可磷酸化为PMPApp的核苷酸。PMPApp若整合入DNA链后可终止DNA链，是天然脱氧腺苷5'-三磷酸盐的竞争性抑制剂。口服给药后，富马酸替诺福韦酯通过血浆酯酶转换为替诺福韦。替诺福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的形式清除。一项在HIV-1感染患者中的剂量范围研究表明300 mg的TDF剂量是最佳的，HBV感染患者中并未行剂量范围研究。HBV患者不管是否曾予核苷类似物治疗，TDF的推荐剂量均为300 mg/d。 2. 替诺福韦临床疗效 Ⅲ期临床研究102和103分别比较了TDF和ADV治疗治疗HBeAg阴性和HBeAg阳性患者疗效差异，48周时ADV组患者均换用TDF继续治疗。研究结果表明(详见表1)，治疗48周时TDF组HBV DNA转阴率明显高于ADV组（HBeAg阴性患者分别为93%和63%，P<0.001； HBeAg阳性患者分别为76%和13%，P<0.001）。HBeAg血清转换率两组类似（分别为21%和18%，P=0.36），HBsAg转阴率高于ADV组（分别为3.2%和0，P=0.02）。144周时，TDF组87%HBeAg阴性患者及72%HBeAg阳性患者的HBV DNA<400拷贝/mL，在ADV转换为TDF组，该比例分别为88%和71%，总的HBV DNA转阴率分别为81%和74%，持续ALT水平正常，HBeAg转阴率34%。可见ADV治疗组转换为TDF后，更多患者获得了HBV DNA转阴，转阴率可与TDF初治患者类似。 表1 替诺福韦治疗慢性乙型肝炎3年临床疗效 时间 分组 HBV DNA<400 拷贝/mL(%) ALT复常（%） HBeAg血清转换（%） HBsAg转阴（%） HBeAg（-）患者 48周 TDF 93 76 - 0 ADV 63 77 - 0 144周 TDF→TDF 87 33# - 0 ADF→TDF 88 34# - 0 HBeAg（+）患者 48周 TDF 76 68 21 3.2 ADV 13 54 18 0 144周 TDF→TDF 72 37# 26 8 ADF→TDF 71 41# 无数据 8 #平均ALT值 3. HBV对TDF的耐药性 体外研究表明TDF和ADV拥有类似的抗病毒活性，该发现可以解释为何临床实践中300 mgTDF较10 mg ADV可更有效地抑制HBV复制。对TDF原发耐药的突变并未明确定义，Ⅲ期临床试验结果显示，TDF治疗3年后并未出现明确的TDF耐药 。但需强调的是根据这些试验的研究设计，72周时若仍能检出HBV DNA，则加用恩曲他滨。因此，72周后TDF单药治疗的耐药率并不明确。有报道194位丙氨酸至苏氨酸的替换（rtA194T）与TDF耐药相关 ，出现该耐药后对ETV仍敏感 。体外实验发现，rtA181/T或rtN236T ADV耐药株对TDF的敏感性下降3～4倍 。临床研究证实TDF用于ADV耐药患者和初治患者相比，抑制病毒能力更差 。

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TDF治疗LAM或LdT耐药的患者较ADV更有效。虽然ADV作为挽救疗法时推荐联合用药，初步的数据结果表明挽救疗法时TDF单药即足够 。ADV治疗期间病毒抑制不理想且无明确耐药者亦可换用TDF，但若肯定存在ADV耐药，TDF并不是最佳的挽救疗法。体外实验表明TDF对ETV耐药者有效，但临床数据有限，并不确定ETV耐药者应加用还是换用TDF。对于在LAM耐药基础上出现ETV耐药的患者，可能加用TDF更为合适。

TDF有单药制剂（Viread）或与恩曲他滨的复合制剂（Truvada）。在LAM和ADV序贯治疗后仍存在耐药的患者中，若需要TDF与核苷合用，复合制剂则更为便利。

4.
替诺福韦的安全性及相关不良反应的监测

TDF是妊娠B级药物，约800例HIV和HBV合并感染的孕妇予TDF治疗后，婴儿并未出现出生缺陷 。TDF有轻微的肾毒性，如肾清除率降低及肾小管缺陷，包括Fanconi贫血 。在HIV和HBV联合感染的患者中，有报道TDF可引起骨密度下降 。

接受TDF治疗者，应每3个月监测HBV DNA以评估病毒学应答及检测病毒学突破，HBV DNA检测不出后监测频率可降低为6个月1次。出现病毒学突破者需向其讲明坚持服药的重要性。治疗调整前只要有可能均需检测基因型耐药，由于并未确定明确的突变位点，因此若无治疗前序列作为对照则并不可靠，体外敏感试验亦不可行。

肾功能受损的患者需调整剂量以获得最佳的血浆浓度（见表2），但目前并无数据支持这样的给药方案能否可以有效抑制HBV复制。

表2. 根据肌酐清除率调整替诺福韦剂量

肌酐清除率（mL/min）	推荐300 mg用药间隔
≥50	每24 h
30～49	每48 h
10～29	每72～96 h
<10但未透析	无数据
血透患者	每7天或总计12 h透析后

HBeAg阳性患者治疗开始后需每6个月监测1次HBeAg和抗－HBe以判断HBeAg血清转换，HBeAg阴性者则需每年监测1次HBsAg以判断HBsAg转阴率。HBeAg阳性患者若证实HBeAg血清转换且完成12个月的巩固治疗后可停止治疗，HBeAg阴性患者HBsAg转阴后可停药。

血肌酐和血磷应每6个月监测一次，基线肾功能受损或存在其他增加肾衰危险的因素时，监测频率应缩短。

5.
替诺福韦与恩替卡韦比较

现有的5种核苷类似物中，仅ETV和TDF具有良好的抗病毒活性、耐药率低及安全性高等特点，因此符合理想的一线用药的标准。选择ETV还是TDF取决于患者的临床特征及安全性（见表3）。

TDF对LAM、替比夫定（LdT)及ETV耐药的HBV均有活性，对ADV耐药的HBV亦有部分活性。ETV对阿德福韦（ADV）和TDF耐药的HBV有活性，对LAM和LdT耐药者亦有活性，但所需剂量更大，且耐药率更高（5年后可达51%） 。ETV妊娠分级为C级，有关孕妇的安全性数据有限。啮齿类动物中，大剂量ETV（数倍于目前应用于人类的剂量）可使脑、肺及肝肿瘤的发病率升高 。直至目前，并未有证据证明ETV可使人类肿瘤发病率升高。TDF可空腹或餐后给药，ETV必须空腹给药。

虽然TDF和ETV均是理想的一线用药，既往应用LAM者、年轻有生育要求者及希望服药时间无限制者推荐用TDF，而年长者及合并其他可引起肾衰竭的危险因素时则推荐使用ETV。

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表3 恩替卡韦和替诺福韦比较

	恩替卡韦	替诺福韦
抗病毒活性
野生型HBV	有	有
LAM/LdT耐药HBV	活性下降	有
ETV耐药HBV	-	有
ADV耐药HBV	有	活性下降
TDF耐药HBV	有	-
48～52周时病毒学应答
HBeAg（+）患者
HBV DNA下降log数	6.9	6.2
HBeAg血清转换	21%	21%
HBsAg消失	2%	3%
HBeAg（-）患者
HBV DNA下降log数	5.0%	4.6%
HBsAg消失	<1%	0
基因型耐药
初治患者	1.2%（5年）	0%（3年）
LAM已治疗者	51%（5年）	无数据
不良反应	无	肾毒性，骨密度下降
妊娠分级	C级	B级
推荐剂量
初治患者	0.5 mg/d	300 mg/d
核苷类似物已治疗者	1 mg/d	300 mg/d

6.
展望

自2008年TDF开始用于治疗乙型肝炎至今，我们虽对其疗效有了初步的了解，但仍存在很多不确定因素。如TDF与IFN或其他核苷类似物合用是否优于TDF单药治疗？目前已有的数据表明，对于初治患者而言，联合治疗并不增加抑制病毒的疗效或降低耐药的风险。关于加用IFN是否改善免疫状态并增加HBsAg转阴率也并不明确。部分病例资料表明TDF单药治疗对LAM、LdT或ETV耐药者均有效，但需要长期随访以判断后期TDF的耐药率。抗逆转录病毒登记处（Antiretroviral Registry）的数据表明即使妊娠早期应用TDF也是安全的，但是否TDF可增加流产的风险及服用替诺福韦的乳母是否会对婴儿的生长发育产生不良影响仍不清楚。鉴于其潜在的肾毒性，TDF长期应用的安全性仍需明确，尤其是移植患者合用钙调磷酸酶抑制剂者。此外，近期报道严重肝衰竭患者曾出现ETV相关乳酸酸中毒可能是该类药物的共有反应，因此需要进一步阐明TDF在移植患者和急性肝衰竭及失代偿性肝硬化患者中的安全性。

7.
小结

TDF是一种抗HBV活性好、耐药屏障高的核苷类似物，早期的临床试验结果显示TDF治疗HBeAg阳性和阴性患者抑制病毒的能力均优于ADV。且TDF单药或其他核苷类似物联合用药对LAM和ADV明确耐药者仍有效，对ETV耐药者亦有一定疗效，但临床数据有限。近期研究显示TDF治疗失代偿性肝硬化患者亦是安全且有效的。单纯HBV感染者TDF治疗3年时耐受性较好，未出现明显的肾毒性报告。初治患者目前并不推荐TDF起始联合治疗。

备注：替诺福韦在美国上市的商品名为Viread（Gilead Science），恩曲他滨（200 mg）和替诺福韦（300 mg）的复合制剂商品名为Truvada（Gilead Science）。恩替卡韦商品名为博路定（施贵宝），有0.5 mg和1 mg两种规格。30 d的费用大致为：Viread（300 mg）853美元，Truvada 1 319美元，博路定941美元。

医学参考报肝脏病杂志版权

梦人

好资料，辛苦了！

布隆方丹

太贵了
感谢提供资料

替比佩乐能

为啥替诺治疗E抗原阴性的乙肝金牌率为0呢！
而干扰素治疗E抗原阴性的患者，金牌率却大于E抗原阳性的患者！
很奇怪！

别愁

对ADV耐药者，TDF抗病毒活性下降3～4倍。悲剧啊。有谁能解释一下这个3～4倍是什么概念？

hhhbbb

别愁 发表于 2011-6-28 17:53
对ADV耐药者，TDF抗病毒活性下降3～4倍。悲剧啊。有谁能解释一下这个3～4倍是什么概念？
...

我觉得语法不对，应该是较少到1/4

KG2010

zhjf227

谢谢分享！