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目前治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物包括拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)、替比夫定(LdT)、恩替卡韦(ETV)及替诺福韦(TDF)。前4种药物国内均已上市,且临床已广泛应用,而TDF仅在国外上市,国内尚未用于治疗乙型肝炎。因此本文将对该药物的特点、临床疗效、耐药情况等作简要的介绍。 1.
替诺福韦的PK/PD基本特点 TDF以其前体药物富马酸替诺福韦酯(9-[(R)-2-(磷酸甲氧基)-丙基]腺嘌呤,或PMPA)的形式给药,是可磷酸化为PMPApp的核苷酸。PMPApp若整合入DNA链后可终止DNA链,是天然脱氧腺苷5'-三磷酸盐的竞争性抑制剂。口服给药后,富马酸替诺福韦酯通过血浆酯酶转换为替诺福韦。替诺福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的形式清除。一项在HIV-1感染患者中的剂量范围研究表明300 mg的TDF剂量是最佳的,HBV感染患者中并未行剂量范围研究。HBV患者不管是否曾予核苷类似物治疗,TDF的推荐剂量均为300 mg/d。 2.
替诺福韦临床疗效 Ⅲ期临床研究102和103分别比较了TDF和ADV治疗治疗HBeAg阴性和HBeAg阳性患者疗效差异,48周时ADV组患者均换用TDF继续治疗。研究结果表明(详见表1),治疗48周时TDF组HBV DNA转阴率明显高于ADV组(HBeAg阴性患者分别为93%和63%,P<0.001; HBeAg阳性患者分别为76%和13%,P<0.001)。HBeAg血清转换率两组类似(分别为21%和18%,P=0.36),HBsAg转阴率高于ADV组(分别为3.2%和0,P=0.02)。144周时,TDF组87%HBeAg阴性患者及72%HBeAg阳性患者的HBV DNA<400拷贝/mL,在ADV转换为TDF组,该比例分别为88%和71%,总的HBV DNA转阴率分别为81%和74%,持续ALT水平正常,HBeAg转阴率34%。可见ADV治疗组转换为TDF后,更多患者获得了HBV DNA转阴,转阴率可与TDF初治患者类似。 表1 替诺福韦治疗慢性乙型肝炎3年临床疗效
| 时间
| 分组
| HBV DNA<400 拷贝/mL(%)
| ALT复常(%)
| HBeAg血清转换(%)
| HBsAg转阴(%)
| HBeAg(-)患者
| 48周
| TDF
| 93
| 76
| -
| 0
| ADV
| 63
| 77
| -
| 0
| 144周
| TDF→TDF
| 87
| 33#
| -
| 0
| ADF→TDF
| 88
| 34#
| -
| 0
| HBeAg(+)患者
| 48周
| TDF
| 76
| 68
| 21
| 3.2
| ADV
| 13
| 54
| 18
| 0
| 144周
| TDF→TDF
| 72
| 37#
| 26
| 8
| ADF→TDF
| 71
| 41#
| 无数据
| 8
|
#平均ALT值 3.
HBV对TDF的耐药性 体外研究表明TDF和ADV拥有类似的抗病毒活性,该发现可以解释为何临床实践中300 mgTDF较10 mg ADV可更有效地抑制HBV复制。对TDF原发耐药的突变并未明确定义,Ⅲ期临床试验结果显示,TDF治疗3年后并未出现明确的TDF耐药 。但需强调的是根据这些试验的研究设计,72周时若仍能检出HBV DNA,则加用恩曲他滨。因此,72周后TDF单药治疗的耐药率并不明确。有报道194位丙氨酸至苏氨酸的替换(rtA194T)与TDF耐药相关 ,出现该耐药后对ETV仍敏感 。体外实验发现,rtA181/T或rtN236T ADV耐药株对TDF的敏感性下降3~4倍 。临床研究证实TDF用于ADV耐药患者和初治患者相比,抑制病毒能力更差 。 TDF治疗LAM或LdT耐药的患者较ADV更有效。虽然ADV作为挽救疗法时推荐联合用药,初步的数据结果表明挽救疗法时TDF单药即足够 。ADV治疗期间病毒抑制不理想且无明确耐药者亦可换用TDF,但若肯定存在ADV耐药,TDF并不是最佳的挽救疗法。体外实验表明TDF对ETV耐药者有效,但临床数据有限,并不确定ETV耐药者应加用还是换用TDF。对于在LAM耐药基础上出现ETV耐药的患者,可能加用TDF更为合适。 TDF有单药制剂(Viread)或与恩曲他滨的复合制剂(Truvada)。在LAM和ADV序贯治疗后仍存在耐药的患者中,若需要TDF与核苷合用,复合制剂则更为便利。 4.
替诺福韦的安全性及相关不良反应的监测
TDF是妊娠B级药物,约800例HIV和HBV合并感染的孕妇予TDF治疗后,婴儿并未出现出生缺陷 。TDF有轻微的肾毒性,如肾清除率降低及肾小管缺陷,包括Fanconi贫血 。在HIV和HBV联合感染的患者中,有报道TDF可引起骨密度下降 。
接受TDF治疗者,应每3个月监测HBV DNA以评估病毒学应答及检测病毒学突破,HBV DNA检测不出后监测频率可降低为6个月1次。出现病毒学突破者需向其讲明坚持服药的重要性。治疗调整前只要有可能均需检测基因型耐药,由于并未确定明确的突变位点,因此若无治疗前序列作为对照则并不可靠,体外敏感试验亦不可行。
肾功能受损的患者需调整剂量以获得最佳的血浆浓度(见表2),但目前并无数据支持这样的给药方案能否可以有效抑制HBV复制。 表2. 根据肌酐清除率调整替诺福韦剂量 肌酐清除率(mL/min)
| 推荐300 mg用药间隔
| ≥50
| 每24 h
| 30~49
| 每48 h
| 10~29
| 每72~96 h
| <10但未透析
| 无数据
| 血透患者
| 每7天或总计12 h透析后
|
HBeAg阳性患者治疗开始后需每6个月监测1次HBeAg和抗-HBe以判断HBeAg血清转换,HBeAg阴性者则需每年监测1次HBsAg以判断HBsAg转阴率。HBeAg阳性患者若证实HBeAg血清转换且完成12个月的巩固治疗后可停止治疗,HBeAg阴性患者HBsAg转阴后可停药。 血肌酐和血磷应每6个月监测一次,基线肾功能受损或存在其他增加肾衰危险的因素时,监测频率应缩短。 |