杰克对初次发病战友们的中肯建议！仅供参考！欢迎交流！

z3f

抗病毒之前必须了解的几个问题


作者： 蔡皓东 文章来源： 新闻晨报 点击数： 17675    更新时间：2005-11-20
　　在开始乙肝抗病毒之前，必须了解以下几个问题，做好充分准备。
    ■你对抗病毒治疗的期望值有多高？
　　乙肝病毒感染肝细胞后，会在肝细胞内为自己建立一个“复制基地”，把制造病毒基因的“模型”藏在里面，只要一有机会，这个基地就会大量按照准备好的“模型”复制病毒，繁殖后代。现在的抗病毒药物只能抑制病毒按照“模型”复制后代，而不能破坏这些复制病毒的“模型”。因此，不能期望几天或几个月的治疗就能完全治愈慢性乙肝。
    ■你是否会选择抗病毒治疗的时机？
　　由于目前的药物不能作用于乙肝病毒的“复制基地”，破坏病毒基因的“模型”，因此，抗病毒治疗也需要掌握一定的时机，这个时机就是在机体免疫功能的可以发挥作用的时候。乙肝抗病毒治疗的最佳时机是转氨酶异常，病毒复制活跃的慢性乙肝，而肝功能正常的病毒携带者疗效往往欠佳，且容易发生耐药。
    ■你对抗病毒治疗有信心吗？
　　如果我们把乙肝病毒看作是稻田里的野草，那么，我们治疗的第一个目标就是控制野草的生长，阻止野草对稻田的破坏，使水稻能够正常生长；然后，我们要继续治疗，使野草的叶子全部烂掉，即便它的根还在，只要在我们免疫系统的帮助下，不再生长了，稻田就能丰收；如果我们的治疗再坚持下去，野草的根全部烂在地里也是有可能达到的。这样长期的治疗，需要有和疾病斗争的信心和勇气，需要坚强的毅力，才能达到“斩草除根”的目的。

z3f

传说中的替诺福韦

朱浩翔 张继明

复旦大学附属华山医院感染病科

目前治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦(ETV)及替诺福韦（TDF）。前4种药物国内均已上市，且临床已广泛应用，而TDF仅在国外上市，国内尚未用于治疗乙型肝炎。因此本文将对该药物的特点、临床疗效、耐药情况等作简要的介绍。

1.

替诺福韦的PK/PD基本特点

TDF 以其前体药物富马酸替诺福韦酯（9-[(R)-2-(磷酸甲氧基）-丙基]腺嘌呤，或PMPA）的形式给药，是可磷酸化为PMPApp的核苷酸。PMPApp若整合入DNA链后可终止DNA链，是天然脱氧腺苷5'-三磷酸盐的竞争性抑制剂。口服给药后，富马酸替诺福韦酯通过血浆酯酶转换为替诺福韦。替诺福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的形式清除。一项在HIV-1感染患者中的剂量范围研究表明300 mg的TDF剂量是最佳的，HBV感染患者中并未行剂量范围研究。HBV患者不管是否曾予核苷类似物治疗，TDF的推荐剂量均为300 mg/d。

2.

替诺福韦临床疗效

Ⅲ期临床研究102和103分别比较了TDF和ADV治疗治疗HBeAg阴性和HBeAg阳性患者疗效差异，48周时ADV组患者均换用TDF继续治疗。研究结果表明(详见表1)，治疗48周时TDF组HBV DNA转阴率明显高于ADV组（HBeAg阴性患者分别为93%和63%， P <0.001； HBeAg阳性患者分别为76%和13%， P <0.001）。HBeAg血清转换率两组类似（分别为21%和18%， P =0.36），HBsAg转阴率高于ADV组（分别为3.2%和0， P =0.02）。144周时，TDF组87%HBeAg阴性患者及72%HBeAg阳性患者的HBV DNA<400拷贝/mL，在ADV转换为TDF组，该比例分别为88%和71%，总的HBV DNA转阴率分别为81%和74%，持续ALT水平正常，HBeAg转阴率34%。可见ADV治疗组转换为TDF后，更多患者获得了HBV DNA转阴，转阴率可与TDF初治患者类似。

表1 替诺福韦治疗慢性乙型肝炎3年临床疗效

时间

分组

HBV DNA<400

拷贝/mL(%)

ALT 复常（%）

HBeAg 血清转换（%）

HBsAg 转阴（%）

HBeAg （-）患者

48 周

TDF

93

76

-

0

ADV

63

77

-

0

144 周

TDF →TDF

87

33#

-

0

ADF →TDF

88

34#

-

0

HBeAg （+）患者

48 周

TDF

76

68

21

3.2

ADV

13

54

18

0

144 周

TDF →TDF

72

37#

26

8

ADF →TDF

71

41#

无数据

8

# 平均ALT值

3.

HBV 对TDF的耐药性

体外研究表明TDF和ADV拥有类似的抗病毒活性，该发现可以解释为何临床实践中300 mgTDF较10 mg ADV可更有效地抑制HBV复制。对TDF原发耐药的突变并未明确定义，Ⅲ期临床试验结果显示，TDF治疗3年后并未出现明确的TDF耐药 。但需强调的是根据这些试验的研究设计，72周时若仍能检出HBV DNA，则加用恩曲他滨。因此，72周后TDF单药治疗的耐药率并不明确。有报道194位丙氨酸至苏氨酸的替换（rtA194T）与TDF耐药相关 ，出现该耐药后对ETV仍敏感 。体外实验发现，rtA181/T或rtN236T ADV耐药株对TDF的敏感性下降3～4倍 。临床研究证实TDF用于ADV耐药患者和初治患者相比，抑制病毒能力更差 。
TDF 治疗LAM或LdT耐药的患者较ADV更有效。虽然ADV作为挽救疗法时推荐联合用药，初步的数据结果表明挽救疗法时TDF单药即足够 。ADV治疗期间病毒抑制不理想且无明确耐药者亦可换用TDF，但若肯定存在ADV耐药，TDF并不是最佳的挽救疗法。体外实验表明TDF对ETV耐药者有效，但临床数据有限，并不确定ETV耐药者应加用还是换用TDF。对于在LAM耐药基础上出现ETV耐药的患者，可能加用TDF更为合适。

TDF 有单药制剂（Viread）或与恩曲他滨的复合制剂（Truvada）。在LAM和ADV序贯治疗后仍存在耐药的患者中，若需要TDF与核苷合用，复合制剂则更为便利。

4.

替诺福韦的安全性及相关不良反应的监测

TDF 是妊娠B级药物，约800例HIV和HBV合并感染的孕妇予TDF治疗后，婴儿并未出现出生缺陷 。TDF有轻微的肾毒性，如肾清除率降低及肾小管缺陷，包括Fanconi贫血 。在HIV和HBV联合感染的患者中，有报道TDF可引起骨密度下降 。

接受TDF治疗者，应每3个月监测HBV DNA以评估病毒学应答及检测病毒学突破，HBV DNA检测不出后监测频率可降低为6个月1次。出现病毒学突破者需向其讲明坚持服药的重要性。治疗调整前只要有可能均需检测基因型耐药，由于并未确定明确的突变位点，因此若无治疗前序列作为对照则并不可靠，体外敏感试验亦不可行。

肾功能受损的患者需调整剂量以获得最佳的血浆浓度（见表2），但目前并无数据支持这样的给药方案能否可以有效抑制HBV复制。

表2. 根据肌酐清除率调整替诺福韦剂量

肌酐清除率（mL/min）

推荐300 mg用药间隔

≥50

每24 h

30 ～49

每48 h

10 ～29

每72～96 h

<10 但未透析

无数据

血透患者

每7天或总计12 h透析后

HBeAg 阳性患者治疗开始后需每6个月监测1次HBeAg和抗－HBe以判断HBeAg血清转换，HBeAg阴性者则需每年监测1次HBsAg以判断HBsAg转阴率。HBeAg阳性患者若证实HBeAg血清转换且完成12个月的巩固治疗后可停止治疗，HBeAg阴性患者HBsAg转阴后可停药。

血肌酐和血磷应每6个月监测一次，基线肾功能受损或存在其他增加肾衰危险的因素时，监测频率应缩短。

5.

替诺福韦与恩替卡韦比较

现有的5种核苷类似物中，仅ETV和TDF具有良好的抗病毒活性、耐药率低及安全性高等特点，因此符合理想的一线用药的标准。选择ETV还是TDF取决于患者的临床特征及安全性（见表3）。

TDF 对LAM、替比夫定（LdT)及ETV耐药的HBV均有活性，对ADV耐药的HBV亦有部分活性。ETV对阿德福韦（ADV）和TDF耐药的HBV有活性，对LAM和LdT耐药者亦有活性，但所需剂量更大，且耐药率更高（5年后可达51%）。ETV妊娠分级为C级，有关孕妇的安全性数据有限。啮齿类动物中，大剂量ETV（数倍于目前应用于人类的剂量）可使脑、肺及肝肿瘤的发病率升高。直至目前，并未有证据证明ETV可使人类肿瘤发病率升高。TDF可空腹或餐后给药，ETV必须空腹给药。

虽然TDF和ETV均是理想的一线用药，既往应用LAM者、年轻有生育要求者及希望服药时间无限制者推荐用TDF，而年长者及合并其他可引起肾衰竭的危险因素时则推荐使用ETV。
表3 恩替卡韦和替诺福韦比较

恩替卡韦

替诺福韦

抗病毒活性

野生型HBV

有

有

LAM/LdT 耐药HBV

活性下降

有

ETV 耐药HBV

-

有

ADV 耐药HBV

有

活性下降

TDF 耐药HBV

有

-

48 ～52周时病毒学应答

HBeAg （+）患者

HBV DNA 下降log数

6.9

6.2

HBeAg 血清转换

21%

21%

HBsAg 消失

2%

3%

HBeAg （-）患者

HBV DNA 下降log数

5.0%

4.6%

HBsAg 消失

<1%

0

基因型耐药

初治患者

1.2% （5年）

0% （3年）

LAM 已治疗者

51% （5年）

无数据

不良反应

无

肾毒性，骨密度下降

妊娠分级

C 级

B 级

推荐剂量

初治患者

0.5 mg/d

300 mg/d

核苷类似物已治疗者

1 mg/d

300 mg/d

6.

展望

自2008年TDF开始用于治疗乙型肝炎至今，我们虽对其疗效有了初步的了解，但仍存在很多不确定因素。如TDF与IFN或其他核苷类似物合用是否优于TDF单药治疗？目前已有的数据表明，对于初治患者而言，联合治疗并不增加抑制病毒的疗效或降低耐药的风险。关于加用IFN是否改善免疫状态并增加HBsAg转阴率也并不明确。部分病例资料表明TDF单药治疗对LAM、LdT或ETV耐药者均有效，但需要长期随访以判断后期TDF的耐药率。抗逆转录病毒登记处（Antiretroviral Registry）的数据表明即使妊娠早期应用TDF也是安全的，但是否TDF可增加流产的风险及服用替诺福韦的乳母是否会对婴儿的生长发育产生不良影响仍不清楚。鉴于其潜在的肾毒性，TDF长期应用的安全性仍需明确，尤其是移植患者合用钙调磷酸酶抑制剂者。此外，近期报道严重肝衰竭患者曾出现ETV相关乳酸酸中毒可能是该类药物的共有反应，因此需要进一步阐明TDF在移植患者和急性肝衰竭及失代偿性肝硬化患者中的安全性。

7.

小结

TDF 是一种抗HBV活性好、耐药屏障高的核苷类似物，早期的临床试验结果显示TDF治疗HBeAg阳性和阴性患者抑制病毒的能力均优于ADV。且TDF单药或其他核苷类似物联合用药对LAM和ADV明确耐药者仍有效，对ETV耐药者亦有一定疗效，但临床数据有限。近期研究显示TDF治疗失代偿性肝硬化患者亦是安全且有效的。单纯HBV感染者TDF治疗3年时耐受性较好，未出现明显的肾毒性报告。初治患者目前并不推荐TDF起始联合治疗。

备注 ：替诺福韦在美国上市的商品名为Viread（Gilead Science），恩曲他滨（200 mg）和替诺福韦（300 mg）的复合制剂商品名为Truvada（Gilead Science）。恩替卡韦商品名为博路定（施贵宝），有0.5 mg和1 mg两种规格。30 d的费用大致为：Viread（300 mg）853美元，Truvada1 319美元，博路定941美元。

z3f

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tpf520

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你做的很好了，可是我的金牌没有了，也许一直就没有得到过，今天去别的医院用雅培检测了，表面抗原显示9.21，明显的小三阳。可是作为传染病专科医院的常州三院竟然一直检测我是45阳。郁闷！

z3f

回复 tpf520 的帖子

没关系的神话大哥！

无论结果如何，您都是我的大哥！
这一点你不需要质疑的！
真的！
我真的把你当成我的大哥啦！
呵呵...
不抛弃，不放弃！
希望您能回组织里！
继续相亲相爱！
大哥，你懂我的意思吧！
大家都随时欢迎您能回来的！

z3f

我只想帮助更多的人！
更多初次发病的，处在迷茫中的战友兄弟姐妹们！
他们才是最需要帮助的人！
我也彷徨过，也迷失过！也无助过！
我深信，只有强大了自己，才能帮助别人！
今后，我会再接再厉！
不论是在经济上，还是在精神上都必须强大起来！
我会努力的！
首先，必须强健自己的身体！
天行健，君子当自强不息！
不断地强大自己的精神力量！
才能传递我的安慰，支持和鼓励！
这都是我力所能及的！
我想我会做的更好的！
希望得到大家的支持和拥护！
我不管别人的态度如何！
关键是我要做好我自己！
做我该做的事！
做我想做的人！
绝不放弃！
绝不放弃！
绝不放弃！
坚持自我！
完善自我！
战胜自我！
消灭自我！
仅此而已！
...............
在路上...

玖兰优姬

我大三阳，母婴传播的，20多年了，08年4月份肝功出现不正常，保肝降酶了一个星期肝功正常了，一直到11年2月份肝功出现异常，期间每半年都查肝功，一直正常，今年2月发病以后吃了两个月的保肝降酶药，酶没有降下来，之后5月份住院了，一直挂保肝降酶药，酶还是没有降到正常值，之后换了医院，换成了甘利欣，降到了79，查了病毒，7次方，医生让吃替比夫定，开了药，不知道要不要吃，纠结中，考虑到本人已经20多了，还是女生，药吃了不知道啥时候能停，所以迟迟不敢吃，希望给点建议，并且是母婴传播的，医生说干扰素效果不好，请战友们给点建议，谢谢！

z3f

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1初次发病，如果肝组织良好，建议先观察！
2建议先做下B超！看看肝组织情况如何？
3还有肝功能除了转氨酶高，具体高多少？其他的转肽酶？胆红素？这些酶都是多高？
4如果没有严重肝损！B超良好！转肽酶和胆红素都不算高！初次发病！可以先观察！
5观察期间，停掉保肝降酶药，还原一个真实而客观的病情！观察期，至少要半年以上！
6观察期是为了赢得自愈！肝组织良好是你搏得资本！
7观察期注意监测肝功能和病毒量的变化水平！
8没能自愈的话！可以直接抗病毒！或者你害怕观察，你也可以直接抗病毒！
9抗病毒，年轻人首选干扰！核苷人首选恩替！孕妇和受孕首选替比和拉米！
10要不要观察？要不要治疗？专业三甲医院经验丰富的肝病医生的建议是首选！
11本人不是医生，仅代表个人观点！建议仅供参考！
12有疑问可以来找我！祝你好运吧！

z3f

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拉米养生交流群战友病例解析
z3f
[图]
上将司令
杰克雄狮
现金 4041 元 精华 2 帖子 3006 注册时间 2008-1-10 最后登录 2011-7-7
441楼发表于 2011-7-7 16:09 | 只看该作者
我拉米交流群群主和初次发病转氨酶升高到800的等待的兄弟的详细交流！仅供参考！
创造奇迹 14:01:22
群主，能帮忙看下吗？
创造奇迹 14:01:31
我今天拿了报告
创造奇迹 14:01:52
我现在一周化验一次肝功
创造奇迹 14:01:54
项目         7月6日 6月29日        6月20日   6月16日    5月27日   2月24日
谷丙转氨酶    428     596（<50)    833          714           311        51 （<50）
谷草转氨酶     162    221 (<30)     351          320           正常        正常
总胆红素        正常   30.4            26.7         24.9           正常        正常
直接胆红素       无     无                无         10.7         正常）       正常
结合胆红素     7.8    11.2(<6.8)    10.4
总蛋白          正常    77(<83 )        80         77.5          正常          正常
前白蛋白       116    110(>250)     126       164             正常          正常
白蛋白           正常   45                47       正常             正常          53（上限50）
球蛋白           正常    32               33      33.5（<30）正常          正常
白球比例        正常   1.41            1.42     正常             正常           正常
碱性磷酸酶     正常   79              95       97（正常）   未检         71（正常）
谷氨酰转肽酶   62     65(<45)      68      64（上限50） 未检          11（正常）
乳酸脱氢酶     未检   未检          未检    307（上限245）未检         184（正常）
总胆汁酸         正常    9            10      11.1（<9.7     未检          5.1（正常）
东方雄狮 14:15:29
自己总结一下好吗
创造奇迹 14:18:08
谷草转氨酶从两周前800多降到了428
谷丙从320多降到了162
总胆红素回复正常了
结合胆红素偏高一个单位
谷氨酰转肽酶62
前白蛋白还是116（标准值是大于250）
创造奇迹 14:18:14
这个总结可以吗？
东方雄狮 14:18:38
用药情况
创造奇迹 14:18:45
没有用任何药
东方雄狮 14:19:09
B超情况如何
东方雄狮 14:19:19
年龄？
创造奇迹 14:20:27
B超正常
创造奇迹 14:20:31
31岁
创造奇迹 14:20:45
大三阳，96年发现的
创造奇迹 14:20:48
第一次发病
东方雄狮 14:22:41
你有什么症状吗
创造奇迹 14:22:57
没有任何不适
创造奇迹 14:23:07
吃饭香，睡觉到头就睡
创造奇迹 14:23:17
腿脚有劲
东方雄狮 14:23:50
任何药都没有用过是吧
创造奇迹 14:24:35
对，没有用任何药！
东方雄狮 14:25:21
Ｂ超你确定真的没事儿吗？
创造奇迹 14:26:24
是的，跟我三年前的B超结果一样，而且6月20日做的是彩超
创造奇迹 14:26:53
6月20日   彩超
                   彩超描述：肝脏形态大小正常，包膜光滑，内实质回声略粗，分布均匀，肝内管道结构显示清晰，肝右后叶见数枚7、8mm增强回声，后伴声影。
                              B超彩超结果如下：肝右叶胆管结石，胆囊、胰腺、脾脏未见明显异常
东方雄狮 14:27:26
肝右后叶见数枚7、8mm增强回声，后伴声影。
这个医生怎么说的
创造奇迹 14:27:46
胆管结石
以前都说是钙化灶
东方雄狮 14:28:09
医生说用治疗吗
创造奇迹 14:29:02
不用
东方雄狮 14:29:33
还要继续观察吗
创造奇迹 14:29:54
今天医生默许我继续观察
东方雄狮 14:30:44
转氨酶８００多的时候，医生怎么说的？
创造奇迹 14:31:07
那时说要保肝降酶
创造奇迹 14:31:16
我没拿药，
东方雄狮 14:31:28
是同一个医生吗
创造奇迹 14:31:44
是的
东方雄狮 14:31:59
呵呵
东方雄狮 14:32:15
是挂水吗
创造奇迹 14:32:26
不是，开得天晴
创造奇迹 14:32:36
我说我不住院，我一个人，没人照顾，嘿嘿
东方雄狮 14:32:42
呵呵
东方雄狮 14:33:07
天晴是口服的是吗？
创造奇迹 14:33:09
对
创造奇迹 14:33:11
口服
东方雄狮 14:34:01
要吃多久？天晴多少钱？
创造奇迹 14:35:01
也就开了4盒，百来块钱，我拿了，但没吃
第一次开的药，我没拿
东方雄狮 14:35:14
呵呵
创造奇迹 14:35:12
这个医生算很好的了
东方雄狮 14:35:30
其他医生呢？
创造奇迹 14:37:02
其他医生没去问
一个二乙的医生，当时见我的报告，差点当场就把我拉进病床，那架势，犹如见着金矿了
东方雄狮 14:37:13
呵呵
东方雄狮 14:37:34
你估计在他那里治疗，会怎么样？
创造奇迹 14:38:00
耽误病情，恶化
东方雄狮 14:38:44
怎么这么想？
创造奇迹 14:39:39
那个破医生，激动的不行，有这样的医生吗1
东方雄狮 14:42:51
东方雄狮 14:43:01
怎么激动地不行
创造奇迹 14:43:28
快住院，啊，不是你啊，你朋友？你朋友的手机号给我，我来给他讲
东方雄狮 14:44:14
就是要你住院是吗？
创造奇迹 14:44:17
对
东方雄狮 14:44:25
保肝降酶？
创造奇迹 14:44:28
对
东方雄狮 14:44:42
８００多，当然是要...
东方雄狮 14:44:44
呵呵
东方雄狮 14:44:50
你懂的哦
创造奇迹 14:45:18
我给了我的另一个号码，是外地的号码
她一打，是外地手机，就不吭了，可能知道在她那住院是没戏了
东方雄狮 14:45:21
没个１、２万出不来
东方雄狮 14:45:33
呵呵
创造奇迹 14:48:04
没看哪些医院，就去了一家三甲医院，肝功，DNA，两对半定量，B超~
东方雄狮 14:49:17
那个三甲的医生也让你住院吗？
创造奇迹  14:50:22
三甲的没有
创造奇迹  14:50:29
三甲医生总体还是不错的医德
东方雄狮  14:51:16
结果是转氨酶是８００多，三甲的医生没反应吗？
东方雄狮  14:51:24
呵呵
东方雄狮  14:51:37
病毒是几次方？
创造奇迹  14:51:47
8次方
东方雄狮  14:52:11
给你的方案是抗病毒？保肝降酶？
东方雄狮  14:52:17
什么方案？
创造奇迹  14:53:08
800多那次，我在等那个专家，耽搁了几天，然后见那个专家前，我又复查了下，一下子下降了100多啊，两张单子一块给了那专家
专家说开降酶药，降下来，再说
创造奇迹  14:54:19
然后就今天这个报告了，我拿了药，但没吃，今天如实跟医生说了，医生笑了笑~说国外是至少观察3个月，但国外都是成人感染，中国都是幼年感染~
创造奇迹  14:54:29
最好是抗病毒
创造奇迹  14:55:09
我就说现在这个下降趋势，我想继续观察
医生没坚持，就给我开了下一次化验的单子，我就去付费了
创造奇迹  14:55:22
然后我等着20号去全面复查
创造奇迹 14:55:44
汇报完毕
做自己该做的事！做自己想做的人！历经风吹雨打，胜似闲庭信步！拉米交流群147386548，拉米人自己的Q群！并不仅限拉米人！望广大战友踊跃加入……