名家（牛哥、工兵、老王、大旺、成宥利、斯蒂芬）点评

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以下节选骆老的博客，希望会对服用核苷药物的战友们，有所借鉴！
  拉米夫定和阿德福韦、拉米夫定和恩替卡韦的双耐药。
拉米夫定和阿德福韦联合治疗还会耐药吗？
如果拉米夫定单药治疗，每年的耐药率约以 20% 递升。阿德福韦单药治疗“大三阳”肝炎， 1 ～ 5 年的耐药率逐年累计 0 、 1.6% 、 3% 、 8% 、 12% ；治疗“小三阳”肝炎，逐年累计 0 、 3% 、 11% 、 18% 、 29% 的患者耐药。
如果拉米夫定耐药后换用阿德福韦单药，第 1 和第 2 年发生阿德福韦耐药的分别有 18% 和 25% 的患者。
如果在拉米夫定和阿德福韦都没有发生耐药前就联合治疗，那样拉米夫定的耐药率由每年的 20% 降低到 2% ；阿德福韦几乎不会发生耐药。
如果拉米夫定耐药后加用阿德福韦， 1 ～ 3 年阿德福韦的耐药率逐年累计是 3.2% 、 8.8% 和 18% 。
所以，拉米夫定耐药后换用阿德福韦单药，发生双耐药的很多；即使加用阿德福韦，时间长了，双耐药的也有不少。
选择核苷类药的患者，要重视第一年用药选择，千万别让拉米夫定耐药 ！！！
拉米夫定和阿德福韦都耐药了怎么办？
发生双重耐药是很不幸的，办法也不多。
最好的方法当然是用恩替卡韦加替诺福韦联合治疗，但当前能用得起、和用得上的大概只能是很少数患者。
如果病毒水平还不很高，可以先用恩替卡韦双倍剂量（每天 1 毫克），在 6 个月内使病毒转阴，然后继续用拉米夫定加阿德福韦联合。
用核苷类药的患者要绝对避免耐药不敢保证，如果能把住前面博文说的“第一原则”，继续计划用药，耐药的发生总是很少数。再能定期（第一年每 3 个月、病毒转阴后每 6 个月）检查，即使耐药了，病毒水平还不太高，肝功还正常，总还有些办法。
如果不定期检查，发现时病毒水平已经很高。甚至转氨酶也升高了，那你只好用恩替卡韦加替诺福韦联合治疗了，也许 6 个月你还能承受，等病毒转阴了，再继续用拉米夫定加阿德福韦就可以了。
既然拉米夫定和阿德福韦都耐药了，再用这两种药还有用吗？
拉米夫定和阿德福韦双重耐药，在用上述的强力治疗，病毒转阴后，可以继续用拉米夫定加阿德福韦联合治疗。这两种药都已经耐药了，联合起来还有用吗？
如果你的血清病毒水平是 6 次方，即每毫升血液中的病毒有几百万拷贝。一个人的血液相当于体重的 7% ，如果你有 70 公斤 ，就有 4900 毫升的血液，就有 4,900,000,000 病毒拷贝、是个天文数字的拷贝数。这些病毒也是一个社会，有各种不同的群体，也就是说：对拉米夫定耐药的是一群，对阿德福韦耐药的是另外的一群。
所以，拉米夫定 可以抑制 阿德福韦耐药的一群病毒；阿德福韦可以抑制拉米夫定耐药的一群病毒，用两种不会交叉耐药的药物，分别去控制另一种耐药的病毒。但这只能在病毒数量不多的情况才可以，如果数量太多，必需先用强力的药物（双倍剂量的恩替卡韦）先把病毒复制控制下来。
拉米夫定耐药换恩替卡韦怎么还会耐药？
拉米夫定和恩替卡韦同是核苷，有交叉耐药性。因恩替卡韦的抗病毒活性是拉米夫定的 100 倍，换药后的短期内可能降低病毒水平，如果继续用改服恩替卡韦治疗，耐药病毒株会越来越多，病毒水平当然会反弹。
初用核苷类药，如果就用恩替卡韦，几年也很少耐药。如果拉米夫定耐药后改服恩替卡韦，即使用加倍剂量，对耐药病毒株的抗病毒活性也只有对野毒株（即没有耐药的病毒株）的十分之一，在大多数患者还是有效的。
在拉米夫定发生耐药时，经常加用阿德福韦，因为阿德福韦是核苷酸，与作为核苷的拉米夫定不交叉耐药，如果耐药病毒株水平不很高，都会有效。
如果耐药病毒株水平很高，阿德福韦的抗病毒活性最低，就很难有效。这时需要用加倍剂量的恩替卡韦。
因为恩替卡韦对耐药病毒株的抗病毒活性只有对野毒株的十分之一，于是在人体的病毒群体中，野毒株逐渐被清除，而被清除掉的耐药毒株只有野毒株的十分之一，耐药毒株逐渐占了优势，恩替卡韦终于又耐药了。所以在前面的博文中提出：恩替卡韦 1 毫克用 6 个月，病毒转阴了就要换拉米夫定加阿德福韦。
如果 6 个月后还继续用下去，在拉米夫定的耐药位点（ 204V/I 和 180M ）之外，还会增加恩替卡韦本身的 1 个耐药位点（ 202 I 、 250V 或 184G ），治疗就更困难了。
拉米夫定和恩替卡韦 都耐药了怎么办 ？
拉米夫定和恩替卡韦 都耐药了，如果你发现早，病毒水平还不很高，可以试用拉米夫定 1 片加阿德福韦 2 片。因为阿德福韦抗病毒活性弱，需要加倍剂量，你不必顾虑阿德福韦的肾毒性，过去没有替诺福韦，西方国家的医生就是这样用的，我一直到现在，也是这样用，只要每 3 个月，定期检查肾功，一般年轻肾功正常的患者不会有问题。等到病毒转阴，就把阿德福韦减少 1 片就行了。
如果你拉米夫定和恩替卡韦都耐药，病毒反弹已经很高，那只能用恩替卡韦和替诺福韦各 1 片， 6 个月病毒转阴后再改回拉米夫定加阿德福韦。

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首选阿德福韦耐药解析（节选骆老的博客）
初次用核苷类药治疗“大三阳”肝炎，就用阿德福韦单药，第二年只有 1.6% 耐药，却也被这位网友碰上了。现在国内核苷酸这一类还只有阿德福韦一种，现在耐药当然不能再用阿德福韦单药，以后用核苷类药的漫长抗病毒治疗之路就很窄了。
阿德福韦耐药有什么特点？
阿德福韦耐药的发生率比拉米夫定和替比夫定低，“大三阳”肝炎治疗 1 年不发生特定位点的变异，治疗 2 年 1.6% ， 3 年 3% 耐药。“小三阳”肝炎的耐药发生率较高， 1 ～ 4 年依次为 0 、 3% 、 11% 、 18% ； 5 年累计达 29%
如果在拉米夫定耐药后换用阿德福韦单药，耐药的发生率更高， 1 年有 9% ， 2 年 23% 。
其他核苷类药发生耐药，病毒都会反弹至少 1 次方。阿德福韦耐药后有 2 种表现：①也是病毒反弹；②病毒不反弹，只是继续治疗病毒不再降低。
因为阿德福韦抗病毒活性最低，许多患者用阿德福韦单药 12 个月病毒不再降低，是因抗病毒效应不佳、还是耐药了？很难判断。
怎样看耐药试验的结果？
阿德福韦治疗中病毒水平不继续降低，难以判断其是否耐药。另一方面，在病毒阴性后再现、或 3 次方反跳到 4 次方，有时也未必是耐药，可以是病毒水平的自然波动。要确定耐药，只有做耐药试验。
引起阿德福韦耐药的位点开始是 236T ， 继续治疗会增加 181V 或 T 。数字表示病毒变异发生在反转录酶的第几个氨基酸，后面的英文字母是氨基酸的代号。
换用还是加用拉米夫定、或替比夫定？
阿德福韦是核苷酸，耐药了应该换用核苷来继续治疗，因为这两类之间不交叉耐药。
核苷有 3 种：拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦。
病毒反弹后水平还较低，用拉米夫定最便宜，但换用拉米夫定单药又会耐药，都应该加拉米夫定、而不是换拉米夫定。这时继续用阿德福韦是为了保护拉米夫定不要再耐药。
病毒反弹水平较高可以用替比夫定，替比夫定与拉米夫定相同，也会耐药，只是抗病毒活性较强、而耐药频率较低，一般还需要加阿德福韦、而不是换药。
病毒水平很高怎么办？
如果阿德福韦耐药了，你很久没有去复查，病毒水平可能很高，甚至已经肝炎复发了。
这时应该换用恩替卡韦，恩替卡韦也是核苷，与阿德福韦不会交叉耐药，只要 1 片就够了；恩替卡韦在 2 、 3 年内不会耐药，只要换用单药、不必加阿德福韦了。
因为恩替卡韦在 2 、 3 年内不会耐药，如果家境宽裕，单用 2 、 3 年后再换拉米夫定加阿德福韦更好。
想生育的妇女怎么办？
如果停下药来生育，受孕几个月再十月怀孕，一共要一年多，绝大多数会停药反弹。
阿德福韦和恩替卡韦对胎儿可能引起畸形，虽然概率很低，还是不冒这个风险的好。
单用拉米夫定对胎儿是安全的，但单药一年多，耐药率 20% 以上，愿意图侥幸吗？
单用替比夫定一年的耐药率只有 5% ，比拉米夫定要低很多，但有肌肉溶解的不良反应，成人可以检查肌酸激酶来避免，不知对胎儿是否安全，无法检查肌酸激酶。
较好的方法是受孕期间服替比夫定，怀孕后改拉米夫定，这样对胎儿最安全，服拉米夫定的时间短，耐药的也会少一些。
2 年后新药替诺福韦将会在国内上市，与阿德福韦交叉耐药，因为抗病毒活性比阿德福韦强 1000 倍，阿德福韦耐药后有 50% 的患者有效。
有个万全之策是服替诺福韦加拉米夫定，现在去香港买替诺福韦太贵，等 2 年后国内上市就会便宜得多，晚一些再生小孩吧。
其实服药生育都不是最完美的，所以育龄妇女最好不选择核苷类药治疗。

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拉米耐药解析（节选骆老的博客）
拉米夫定耐药为什么这样多？
有不少原因：
①只要 204 一个位点发生变异就耐药，而恩替卡韦要拉米夫定的 2 个位点（ 204 和 180 ）再加它自己的至少 1 个位点（常是 202 、 250 或 184 ），才会耐药。如果初治就用恩替卡韦、或由拉米夫定还没有耐药换用恩替卡韦，它在三五年内几乎不耐药（这就是前面第四篇说的“耐药门槛”很高，而拉米夫定很低）；
②拉米夫定有天然耐药的，从来没有服用过的人也会耐药，在欧洲有 7.8% 的乙肝感染者天然耐药，我国有多少不知道；
③许多患者只用拉米夫定单药，每年有 20% 耐药，以此比率递升；单用拉米夫定 3 年 50% 、 5 年近 70% 的人会耐药。
④拉米夫定最早上市，在头 5 ～ 6 年还没有别的核苷类药，过去发生耐药的人积累起来可能有几十万。
怎么知道耐药了？
定期检查病毒定量，如果比前一次增高 1 次方或更多，可能发生耐药了。
要确定耐药，需要做耐药试验，现在可以做病毒序列分析，能检出哪个位点变异。如拉米夫定耐药，开始只有聚合酶的第 204 个氨基酸变异，由 M 变为 V 或 I （都是氨基酸的代号），这时病毒水平还不会太高，肝炎也还没有复发，治疗比较容易；如果你没有检查发现，继续用拉米夫定治疗，就会再增加 180 位点的氨基酸变异，这时病毒反跳可能很高，而且肝炎可能复发了。
定期检查，刚发现耐药怎样治疗？
如果第一年服拉米夫定单药，每 3 个月检查，病毒转阴后每 6 个月检查，这样发现耐药时，病毒水平还低于 5 次方，只要加上阿德福韦联合服用就可以了。
拉米夫定是核苷，阿德福韦是核苷酸，在核苷类药中分属不同的种类，没有交叉耐药性。
换用阿德福韦单药节约一些可以吗？风险很大！！！如果你最初用核苷类药就选阿德福韦，那在一二年内很少会耐药。如果你因拉米夫定耐药换用阿德福韦，阿德福韦第一年耐药至少 9% ；第二年耐药 23% 。
拉米夫定已经耐药了，还能用它吗？当然有用，必需要用！！！拉米夫定虽然对自己的耐药病毒株没有用，但能保护阿德福韦不耐药，至少能延缓阿德福韦耐药。
很少检查，肝炎复发了才发现，怎样治疗？
如果你很少检查，直到肝炎复发了才发现耐药，这时病毒水平大概已经超过 5 次方了。因为阿德福韦抗病毒活性最低，在大多数患者一年只能降低病毒 4 次方，这时加用阿德福韦可能不行了（因为个体差异，也有少数患者能行，但最好不要图侥幸。）
必需换用恩替卡韦。
但恩替卡韦与拉米夫定是同类药（核苷），也交叉耐药，幸亏恩替卡韦抗病毒活性非常强，剂量加倍（每天服 2 片，或 1 毫克的 1 片）对大多数患者会有效，但剂量加倍、效果还会降低 10 倍，要 6 个月病毒才会转阴，转阴后立即换用拉米夫定加阿德福韦就可以了。
加倍剂量的恩替卡韦太贵，恩替卡韦和阿德福韦各 1 片可以吗？
恩替卡韦 1 片服用 28 天药费 1200 元， 2 片 2400 元， 1 毫克 1 片的药 1800 元，每个月还要加 2 ～ 3 天，差不多要 2000 元。
而且耐药后你要重新算起，用药的时间更长了。
所以对于耐药，重在预防！！！
因为花钱太多，有人只用恩替卡韦 1 片，再加国产阿德福韦 1 片，可以节约 900 元。这样能行吗？
暂时也有人行，但多数人不行。因为拉米夫定耐药换恩替卡韦 1 毫克是经过临床试验的规范方法，而恩替卡韦和阿德福韦各 1 片没有经过临床试验。拉米夫定耐药换恩替卡韦 2 片，效果只有不耐药患者的十分之一，只用恩替卡韦 1 片，可能难以降低病毒，时间一长，恩替卡韦也会耐药（已有拉米夫定的 204 和 180 位点变异，只要加上它自己的 1 个位点变异，恩替卡韦就耐药了）。

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核苷药初治一年的效果评估（节选骆老的博客）
慢性乙型肝炎用核苷类药治疗，极大多数都会有效，但有效后还需要长期维持疗程，疗程越长，耐药的可能性越大，所以最重要的自然是怎样避免耐药。
服核苷类药第一年内要求什么？
服核苷类药预防耐药的第一原则是： 在开始服用核苷类药的头 6 ～ 12 个月，必需 把病毒水平降低到检测限的底线。
第一年病毒没有降低到 检测限的底线 怎么办？
如果第一次用核苷类药，开始服恩替卡韦到疗程 12 个月时，大约近 90% 的患者 病毒水 平会降低到检测限的底线；稍过 10% 的患者病毒还在 10 3 ～ 10 4 拷贝 / 毫升的水平徘徊。这是恩替卡韦的效应不佳，在一二年内不会耐药，可以继续服用。
如果用的是替比夫定，头 6 个月还没有降到 10 4 拷贝 / 毫升 ，因为第一年有 5%～10% 的耐药率，不要等到 12 个月就应该换用恩替卡韦了。
第一年用拉米夫定单药，约有 20% 会耐药，不是较好的选择。不论病毒是否已经 降低到检测限的底线，都以加用阿德福韦较好。理由已在前面《 浅谈耐药预防 》的博文中说明。
“小三阳”肝炎，病毒水平较低的患者，已经用上阿德福韦单药 1 年，病毒没有 降低到检测限的底线，需要加用拉米夫定。已经降低到检测限的底线，一二年内不会耐药，过后有少数人还有发生耐药的可能。现在 核苷酸类 主要是阿德福韦一种。如果阿德福韦耐药，以后治疗的路就很窄了。如果经济不拮据，虽然阿德福韦在头一二年很少耐药，为了以后，也以配合拉米夫定为好。
“ 大三阳 ” 期间怎样预防耐药？
核苷类药只能抑制病毒复制，对病毒抗原没有直接作用，要等到差不多病毒耗竭了， e 抗原才会转阴。“大三阳”肝炎用核苷类药治疗，病毒检不出了，“大三阳”还要继续三四年。
病毒检不出的底线并不是病毒复制已经清除的底线，当前的检测还不灵敏，病毒在检查限之下还有少数病毒在复制，就还有发生耐药的可能。本文标题下引用网友满楼先生的跟帖，他服拉米夫定 3 年，病毒应该早已是检不出的底线，但还是发生耐药了，这种情况是很常见的。
在“大三阳”期间拉米夫定加阿德福韦治疗比较好，如果是初治的患者，耐药的发生率是很低的。
“ 小三阳 ” 肝炎有什么不同 ？
“小三阳”肝炎是变异病毒，特点是 降低到检测限的底线 较快，但容易反反复复。服核苷类药几个月，许多患者①病毒检不出了，②肝功正常了，③只留下一个“小三阳”。
如果是“大三阳”肝炎，①病毒检不出、②肝功正常、③转成“小三阳”，达到这样需要好几年。
“小三阳”肝炎原来就没有第三项 e 抗原，上面的 3 条很快就能达到，能比“大三阳”肝炎早停药吗？不能！
“小三阳”肝炎是变异病毒，很容易复发，比“大三阳”肝炎费时多了。因为治疗的时间更长，发生耐药的概率也更高。
同是达到这 3 条，“小三阳”与“大三阳”是不同的，在三四年内，还是应该用拉米夫定加阿德福韦。

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拉米阿德恩替的耐药解析（节选骆老的博客）
不同核苷类药的耐药性为什么不同？
决定各个核苷类药的耐药性有两个因素：
1 、抗病毒的活性：活性强的核苷类药，很快就能抑制病毒复制到最低水平。病毒复制的频率很低，耐药变异当然会很少。
2 、耐药的门槛：门槛越高，自然越难发生耐药。医学文献中将此称为耐药屏障，这点将在后面举例说明。
不同治疗时期耐药的发生率有什么不同？
开始治疗时病毒复制的频率很高，病毒是在复制的过程中发生变异而耐药的，所以在开始治疗的头几年发生耐药的最多。如果治疗几年后还没有发生耐药，此时复制的频率很低，自然耐药也很少了。
拉米夫定有什么特点？
拉米夫定耐药的门槛最低，只要发生 204 一个位点的变异，就会耐药，每服药 1 年的耐药率约 20% 。
许多服拉米夫定后耐药的网友，都检查过 YMDD 变异，这 4 个字母代表乙肝病毒的一小段聚合酶，聚合酶是病毒复制所必需的。拉米夫定能与这一小段结合，然后破坏它，病毒就不能复制了。
病毒为了与拉米夫定顽抗，把 YMDD 中的 M 改变成 V 或 I （每个字母代表一种氨基酸，聚合酶是一连串氨基酸构成的），拉米夫定不能与变异了的小段聚合酶结合，也就不能破坏它，于是病毒就对拉米夫定耐药了。这个 M 是聚合酶的第 204 个氨基酸，就是拉米夫定耐药的位点。
因为拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦都是 核苷 ，都可以发生同是 204 位点的变异，所以交叉耐药。其实，服核苷类 药 （不管是哪一中 核苷 ）耐药的患者，都是 204 位点的变异。
乙肝病毒的 204 位点变异后，病毒的复制活性反而变弱了。如果继续服拉米夫定，病毒再增加一个 180 位点的变异，复制活性会增强，也就是耐药性比单一 204 变异更强了。
阿德福韦有什么特点？
阿德福韦是核苷类药中的 核苷酸 ，与上述 3 种 核苷 不是同一类，所以不会与他们交叉耐药。
阿德福韦疗效最佳剂量是 30 毫克，因为有轻度肾毒性，现在只用 10 毫克，所以抗病毒活性最低。
阿德福韦耐药变异一般发生 2 个位点： 236 和 181 ，所以比拉米夫定和替比夫定的耐药门槛要高一些。第一年不耐药，第二年有 1.6% 、第三年 3% 、第四年 8% 会耐药。
恩替卡韦有什么特点？
在国内现有的四种核苷类药中，恩替卡韦的抗病毒活性最高，绝大多数服药患者，能在 1 年内把病毒定量（即病毒复制水平、或复制频率）降到检测的底线，自然耐药就很少了。
恩替卡韦发生耐药的门槛也很高，要有 3 个位点变异才能发生耐药，而且必需先有拉米夫定的 2 个位点变异（交叉耐药），然后再加上它自己的 1 个位点，才是真正的恩替卡韦耐药了。
如果你对上面说的已经清楚了，那你就能回答：为什么拉米夫定耐药，改用恩替卡韦需要每天 2 片？而且最好只用 6 个月，再改回拉米夫定加阿德福韦就行了？

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核苷药半年到一年之内的治疗评价及解析（节选骆老的博客）
核苷类药治疗开始的 6 ～ 12 个月中较少耐药，却在很大程度上决定以后是否可能发生耐药。
病友们在开始治疗前必需根据自己的病情（“大三阳”还是“小三阳”、有没有肝硬化、病毒水平的高低等等），在医生的帮助下，计划好长期治疗方案，目的是有效和不耐药。
什么是防止耐药的第一原则？
要防止耐药，在开始服用核苷类药的头 6 ～ 12 个月，必需 把病毒水平降低到极限（检测限的底线，或称转阴） 。这是最先要做到的，又是最最重要的，所以我把它称之为“ 防止耐药的第一原则 ”。
如果你正想选择用核苷类药治疗，还没有开始，那就请你好好考虑。
现在一共有 5 种核苷类药，根据临床试验的结果，虽然不是很准确，按 1 年内能达到的抗病毒效力，大体可以排列如下：替诺福韦能抑制病毒复制 9 次方，恩替卡韦 8 次方，替比夫定 7 次方，拉米夫定 6 次方，阿德福韦 5 次方。
如果你是“大三阳”，病毒水平是 8 次方，当然应该选择恩替卡韦，它是国内能买到的抗病毒能力最强的药；如果你是 7 次方，可以用替比夫定； 6 次方可用拉米夫定； 5 次方用阿德福韦。
多数治疗的结果如此，但临床应用中有个体差异，如有些 7 次方的患者，用拉米夫定 1 年内、甚至不到 1 年就检不出病毒，价钱便宜多了，家境不宽裕的也可先试用 6 个月。
“第一原则”的根据是什么？
说简单一点， “ 第一原则 ” 要求尽快把病毒复制降到检测限的底线，为什么要这样？有两条理由：
一、在《 浅谈耐药二 》中曾经谈到：耐药由于某一位点的变异，变异只能在复制过程中产生，病毒复制频率越高，耐药的发生率也越高。把病毒复制降得越低，耐药变异发生率也会越低。
二、在《 浅谈耐药一 》中曾经谈到： 核苷类药从开始服用，就会从野毒株发生很少数耐药的变异病毒株，它们会转变成耐药变异的 cccDNA ，贮存在肝 细胞的细胞核里 。随着治疗的进行 ， 耐药的 cccDNA 也会累积得越来越多。尽早把病毒复制频率降低，耐药的 cccDNA 就会积得少一些，这样才可能降低治疗后期发生的耐药率。
怎样才能做到“第一原则”？
1 、如果家境宽裕，即使开始治疗时病毒水平不是很高，最好也用恩替卡韦。譬如你的病毒水平只有 5 次方，无论用恩替卡韦或拉米夫定， 在 6 个月时都能把病毒降到检测限的底线（每毫升血清 500 或 1000 拷贝），实际可能是有差别的，恩替卡韦比拉米夫定的抗病毒效力强 100 倍，有理由推测服恩替卡韦会把病毒复制率压得更低。
2 、肝硬化和“小三阳”肝炎需要更长时期维持治疗，如果家境宽裕，最好也用恩替卡韦。因为恩替卡韦在 3 年内罕见耐药，以后改用较低档的药，等于多了 3 年罕有耐药的安全期。
达不到“第一原则”怎么办？
因为拉米夫定和替比夫定在 1 年内分别有 20% 和 5% 会耐药，如果治疗到 6 个月时还没有降低够 2 次方，估计 1 年内也不会降到检查限的底线，为避免耐药，最好换用较高档的恩替卡韦，如 药费 负担不了，至少加用阿德福韦的国产药代丁。
当前内地经济还不发达，有些患者病毒水平很高，也用阿德福韦，少数也可能几个月内降到检查限的底线，多数到 6 个月时还没有降低 2 次方，转氨酶有时也不正常。虽然效果不好，因为初用核苷类药的“大三阳”患者，阿德福韦在 1 年内不会耐药，可以等一等再看。
如果到 12 个月时还没有降到检查限的底线，虽然阿德福韦在 2 年内也很少耐药，继续单药还是不好，为什么呢？
当前国内市场核苷类药中的“核苷”有 3 种（恩替卡韦、替比夫定和拉米夫定），而核苷酸暂时还只有阿德福韦 1 种。为预防替比夫定和拉米夫定耐药，需用阿德福韦；最后用单药维持，也以阿德福韦较好。任何长期方案，当前用药时间最长的是阿德福韦。阿德福韦虽然短时间不会耐药，但是耐药并不是突然发生的，而是逐渐累积的，虽然暂时不会耐药，以后也有可能会累积耐药，这在以后的博文中会有说明。

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核苷药长期维持的必要性和病毒的变异（节选骆老的博客）
为什么核苷类药必需长期维持治疗 ?
服核苷类药抗乙肝病毒治疗，大多数人不到一年，有人甚至二、三个月病毒就转阴了， 许多人以为这就是乙肝病毒已经清除，其实，核苷类药只是不许病毒复制吧了。乙肝病毒是在肝细胞浆复制的，因为病毒几乎不复制，当然肝细胞里只有很少病毒释放到血液里来，因此，肝细胞的炎症消散，肝功也正常了。这当然很重要，因为病毒复制很少，病情就暂时缓解了。
然而，问题不是这样简单，只要你了解核苷类药是怎样发挥作用的，你就会明白了。
乙肝病毒（ HBV ）是一条很长很长的脱氧 核苷酸 （ D NA ）链，其中的一段是编码聚合酶（简写是 P ）的基因 （编码的意思是提供合成聚合酶的信息） ，基因是 DNA 链，编出来的聚合酶是一条氨基酸链。聚合酶的作用是把脱氧核苷酸聚合成病毒 DNA 链，这是病毒复制中非常关键的一步。
核苷类药也是 核苷酸 （ NA ）组成的，但与病毒的脱氧 核苷酸 （ D NA ）有些差别。药物核苷酸进入肝细胞的胞浆，就会掺入到病毒 DNA 链 P 基因的某一个靶位（位点）中去，但它起不到脱氧核苷酸的功能，病毒 DNA 就从这一点断裂了。没有了聚合酶，脱氧核苷酸就聚合不成病毒 DNA ，抗病毒治疗就是这样来抑制病毒复制的。
好了，你可能已经了解核苷类药治疗，只是不许肝细胞浆里的病毒复制，对肝细胞核里的乙肝病毒老祖宗（ cccDNA ）是无能为力的。当然，也不是毫无作用，复制就是繁殖的意思，病毒复制就是繁殖病毒的子子孙孙，没有复制出病毒的子孙， cccDNA 没有补充，当然也会逐渐减少。
问题是 cccDNA 是长寿命的，细胞核就像保险箱，免疫和药物都进不去，所以 cccDNA 几乎与肝细胞共存亡。
因为肝脏是人体的化工厂，供应全身细胞的营养和能量，任务非常非常繁重，肝细胞必需有更长的寿命。在每个时间点，只有万分之一的肝细胞进入生命循环， 9999 个肝细胞为完成新陈代谢的任务，不进入生命循环，也就是说，任务太重顾不上去死亡。你想一想，肝细胞的寿命有多长？
你是不是已经清楚了？用核苷类药长治才能久安。
为什么乙肝病毒容易变异 ?
人们都以为乙肝病毒是一个样的，非也。因为病毒是一条 3200 个核苷酸的长链，总会有几个核苷酸不同，于是就有了千差万别，比较相近的一群是相同的“克隆”，每位慢性乙肝病毒携带者的体内有无数的病毒克隆。
想当初妈妈把乙肝病毒传播给新生儿时，可能只有少数克隆，在漫长的携带过程中，克隆数越来越多，这是为什么呢？
如果你昨天检查 HBV DNA 是 6 次方，今天检查也是 6 次方，你别以为今天的 1000,000 个病毒就是昨天的 1000,000 个。其实，在 28 小时中，有半数病毒已经被你免疫清除了；许多肝细胞里的许许多多病毒在复制，在同一时间里又有半数的新病毒从肝细胞里释放出来，补充被清除的数量。
乙肝病毒每天要经过无数次复制，才能补充被你的免疫系统清除掉的病毒。无数次复制就会发生许多核苷酸的差异，开始都是分散在病毒核苷酸链的各处，没有什么意义。如果有同一位点的差异累积到非常大的数量，成为体内众多病毒中的优势克隆，这就叫做“变异”。
较多发生变异的位点有的比较脆弱，如“小三阳”变异位点，感染的年代久了，每位慢性携带者都会有这种变异；有的位点是受药物引起的，如聚合酶的 204 位点，因拉米夫定的作用逐渐发生差异，差异的克隆逐渐累积，累积到了占体内病毒群体中的优势克隆，这就是拉米夫定的耐药变异

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耐药的深度解析（节选骆老的博客）
当前耐药的患者为什么这样多？
尽管许多核苷类药都会发生耐药，其实现在近 90% 的耐药位点都是拉米夫定的位点（即 204 和 180 ）。为什么会这样呢？一是因为拉米夫定耐药发生率最高，每年以 20% 递增；其次是因为交叉耐药，现在上市的 4 种药中有 3 种是核苷（拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦），都会发生相同位点的交叉耐药；再一点似乎有些奇怪，有些人根本没有用过拉米夫定，却也发生了 204 和 180 位点的耐药，这到以后的博文再说。
阿德福韦是核苷酸，与拉米夫定不交叉耐药，拉米夫定还没有耐药时换阿德福韦单药， 3 年只有 3% 耐药；但拉米夫定耐药后换用阿德福韦单药， 1 年内就有近 10% 会耐药（ 236 和 181 位点）。
既然拉米夫定是耐药的主犯，干脆“枪毙”不用算了。但现在国内用拉米夫定的患者还是最多的，它价格便宜，效果也不差，最重要的是它上市 10 年，没有发生过重要的不良反应，应该说，它是最安全的。
既然我们需要用它，应该来检讨过去造成大量耐药的原因，作为今后的教训。
估计当前拉米夫定耐药的总有许多万人，因为核苷类药开始临床应用的头 5 、 6 年，只有拉米夫定一种药，发生耐药了其实还有别的办法可想，但当时因众所周知的原因，耐药了还大力推动继续用拉米夫定，以致在阿德福韦上市前已经积累了数以万计的拉米夫定耐药。
不规范用药是第二个重要的耐药原因，其中有种种表现：有人用拉米夫定像用胃痛片一样，转氨酶高了就吃，转氨酶正常了就停药；有人从不做检查，想起来就吃，但也常常忘记；还有转氨酶正常了，减量 2 天 1 片或 1 天半片……。还有其他表现，并非全是患者的过错，对此大家心知肚明。
不规范用药是个大题目，有许多原因和许多表现，是我国当前的一种顽疾，不只是发生耐药，还会影响疗效。
耐药是怎样发生的？
（我写这一小段花了 2 个小时，请你看几遍，实在看不懂，是我没有写好，跳过去算了。）
病毒复制：乙肝病毒（ HBV ）是一条很长的脱氧 核苷酸 （ D NA ）链，其中一段是编码聚合酶（ P ）的基因，基因是 DNA 链，编出来的聚合酶是一条氨基酸链。聚合酶的作用是把核苷聚合成病毒 DNA 链，这是病毒复制中关键的一步。
用一个算式概括： DNA-P 基因 → 指导合成聚合酶的氨基酸链 → 聚合酶把脱氧 核苷酸 聚合成 HBV D NA = 完成病毒复制的关键步骤。
在聚合酶中有 4 个氨基酸连在一起的一个小段： YMDD （字母表示的是不同的氨基酸）是聚合活性最强的小片段。
药物作用：核苷类药抗病毒的治疗作用，是药物核苷酸（ NA ）掺入到病毒 D NA 链 P 基因的某一个靶位（位点）。如拉米夫定的核苷掺入到其中编 M 氨基酸的位点，病毒 DNA 就从这一点断裂了。抗病毒治疗就是这样来抑制病毒复制的。
耐药变异： 病毒为了生存，在复制中把氨基酸 M 变异成氨基酸 V 或氨基酸 I ，变异了的 Y V DD 或 Y I DD 对拉米夫定核苷没有亲和力，也就是说对拉米夫定不敏感，这就是对拉米夫定耐药了。
耐药是怎样发展的？
HBV DNA 在肝细胞里有不同的生长过程，在细胞核里的是病毒的祖宗 cccDNA ，由 cccDNA 复制出 DNA 链。
我们把没有变异的病毒株叫野毒株，核苷类药从开始服用，就会从野毒株发生很少数耐药的变异病毒株，它们会转变成耐药变异的 cccDNA ，贮存在 细胞核里 。随着治疗的进行 ，野毒株被 核苷类药 抑制了，耐药 变异株不会被抑制，数量越来越多，耐药的 cccDNA 也会累积，会产生更多的耐药毒株。变异株逐渐超过野毒株而处于优势，开始血清病毒水平还没有增高，还不能检查出来时叫做“基因耐药”。
后来变异毒株数量迅速增多（反弹），再后就有肝炎复发，才是“临床耐药”。
发生耐药后有什么危害？
某种核苷类药发生了耐药变异，不只是减少了一种可用的药物，会牵连其他多种核苷类药。譬如拉米夫定耐药了，对同一类的替比夫定和恩替卡韦都会交叉耐药；对不同类的阿德福韦虽然没有交叉耐药，却也提高了耐药的发生率。以后还要长期用核苷类药，你治疗的路就很窄了。
在核苷类药治疗过程中已经有效的肝炎患者，不幸发生病毒耐药变异，病毒就会反弹。“大三阳”肝炎患者， E 抗原就会延迟转阴，已经转阴的可能逆转阳性。
因为病毒水平反弹增高，原有的治疗效果随耐药的出现而迅速消失，病情迟早会加重，肝炎都会复发。病情加重急剧的，血清转氨酶飙升，甚至出现黄疸。
肝组织病变会恶化，在慢性进展性肝病患者，如果肝细胞急速破坏，会发生急性肝衰竭，可能出现灾难性结果。
耐药变异后肝细胞炎症活动加剧，肝炎的患者可能向肝硬化进展；肝硬化的患者中肝癌的发生率也会增高。
每一位正在服用核苷类药的病友，都要对发生耐药有积极的预防意识，对可能会发生耐药的风险要心里有数，才能自觉去预防。

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  怎么说呢？骆老的博客专业性和学术性很强，我个人感觉，有些教条，理论性很强大！对我们战友们来说，具有很高的指导和借鉴的价值！特别的循规蹈矩，肯定会很稳定的！但是，也很难有特别大的突破性进展！并不像老王大哥，那样活灵活用！  
  反而是老王，善于归纳总结，并且能够形成自己的一套类似孙子兵法的拉米攻略！并且，老王大哥擅长钻研，善于攻关！后续的研究过程中，不断地有重大的突破性的成果呈现出来！在不久的将来，老王大哥会给广大的战友兄弟姐妹们，会带来更多的福音！首先得到恩泽的是他的铁杆粉丝！呵呵…
  一人得道，鸡犬升天！吾等蝼蚁之辈，沦为鸡犬！何乐而不为之？哈哈哈哈哈哈……
  让拉米西斯，来的更猛烈些吧！

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